Diğer

Diabet ve Osteoporoz

  • Dilek Durmus
  • Turgut Topal

Turk J Osteoporos 2005;11(3):-

ÖZETOsteoporoz kemik mikromimarisinde bozulma ve kemik yogunlugundaki düsme ile kemik kirilganliginin arttigi bir iskelet hastaligidir. Diabet ve osteoporoz iliskisini gösteren çalismalar az ve tartismalidir. Diabetle olusan kemik kaybini açiklamak üzere diabette osteoporoz yapabilecek faktörler arastirilmistir. Bu arastirmalar hem in vitro hem de in vivo düzeyinde yapilmis ve çesitli sonuçlara ulasilmistir. Bu sonuçlar özetle vasküler ve nöropatik mekanizmalar, zayif glisemik kontrol, anormal olan kalsiyum ve D vitamini metabolizmasi, sekonder olarak yükselen paratiroid hormon sekresyonu ile olusan hiperkalsiüri, insülinin ve insülin benzeri büyüme faktörü I’in rolü üzerinde durmaktadir. Dünyanin farkli bölümlerinde tip I ve tip II diabette yapilan çalismalarda kemik mineral yogunlugu degerlerinde ve kirik riski oranlarinda çok farkli sonuçlar elde edilmistir. Bu da çesitli toplumlarin yas, diabet süresi ve insülin vb. birçok faktörden farkli etkilenmesi seklinde ifade edilmistir. Bu nedenle diabet ve osteoporozda risk faktörlerini, insidansi belirlemek üzere daha fazla ve uzun süreli çalismalara ihtiyaç bulunmaktadir.Anahtar kelimeler: Diabet, osteoporozSUMMARYOsteoporosis is a condition of bone fragility resulting from micro-architectural deterioration and decreased bone mass.Studies on the presence of a generalized osteoporosis related to diabetes mellitus (DM) are few and controversial. Factors associated with osteoporosis diabetes in which may account for the patogenesis of diabetic bone loss have been studied. This article will review the relevant litarature relating to diabetes and osteoporosis including cellular and animal models. These studies include vascular and neuropathic mechanism, poor glisemic control, abnormalities of calcium and vitamin D metabolism and hypercalciuria with secondary increase in parathyroid hormone secretion, the role of insülin and insülin like growth factor I.It appears that there is a great deal of variability in the bone mineral density and fracture rates in both type I and type II DM. This may reflect multiple factors such as the population, age, duration of diabetes and insülin use. There is need for further longitudinal studies, including the incidence and risk factors for osteoporosis in DM.Key words: Diabetes mellitus, osteoporosis

PATOGENEZ: OSTEOBLAST VE KEMIK DÖNGÜSÜ

Tip I Diabetes Mellitusun (DM) patogenezinde otoimmün ve/veya metabolik bozukluklar suçlanmaktadir. Tip I DM sonucu olusan insülin yetmezliginin kemik olusumunda bozukluga sebep olabilecegi bildirilmistir. Bu hipotez, deneysel çalismalarla ve insanlarda yapilan kemik histolojisi çalismalariyla desteklenmistir. Örnegin diabetik ratlarda yapilan bir çalisma sonucu dinamik kemik histolojisinde ve osteoid yapisinda bozulma ile osteoblast sayisinda azalma gösterilmistir (1,2). Ayrica DM’de kemik döngüsünün ve osteoblastlarin direkt etkilenebilecegi ve bunun da osteoporoz nedeni olabilecegi bildirilmistir. Farelerle yapilan bir çalismada T hücre iliskili otoimmün DM modelinde kontrol grubu ile karsilastirilan diabetik hayvanlarda radyografik olarak total kemik olusumunda anlamli azalma gözlenmistir (3). Streptozotosin ile olusturulmus DM’li ratlarda kontrollerine göre kemik hacminde ve osteoklast sayisinda azalma bulunmustur (4). Tip I DM’li 420 çocuk ve 125 eriskin, tip II DM’li 16 hintli ve 61 kafkasyali hastada yapilan bir çalismada ise benzer yas gruplariyla karsilastirildiginda osteokalsin ve insülin benzeri büyüme hormonu I (IGF I) seviyesinde anlamli azalma gösterilmistir (5).


INSÜLININ ROLÜ

Insülin iskelet büyüme faktörüdür. IGF I ve insülin benzeri büyüme hormonu II (IGF II) gibi diger büyüme faktörleri, sitokinler, hormonlardan bagimsiz olarak diabetik kemik metabolizmasinda degisimlere sebep olmaktadir. Yapilan çalismalarda diabetik ratlara insülin tedavisi verildiginde anormal olan kemik döngüsü ve kemik mineral yogunlugu düzeyleri (KMY) normale dönmüstür (4,5,6). Tip I DM’li 62 hastada yapilan bir çalismada yogun insülin tedavisinden 7 yil sonra tüm bölgelerde KMY normal, tartarata dirençli asit fosfatazda azalma ve parathormon (PTH)’da artis saptanmistir. Bu çalismalar sonucu Tip I DM’de iyi metabolik kontrol ve yeterli kalori aliminin KMY’de artis ve kemik resorbsiyon parametrelerinde azalmaya neden olarak kemik kütlesinin korunmasina yardimci oldugu bildirilmistir (7,8).Tip II DM’de insülin seviyelerinin rolü Rotterdam çalismalarinda degerlendirilmistir. Bu çalismada yüksek insülin ve yüksek glukoz seviyesi ile kirik arasindaki iliski zayif bulunmustur (9). Bu çalismaya zit diger bir çalismada ise tip II DM’de kalça kirigi riskinde artis tespit edilmistir. (10).


IGF I’IN ROLÜ

IGF I kemik formasyonunun düzenleyicisi olarak görev yapar. Osteoblastlar, IGF I ve insülin reseptörü içerir ve kemik hücrelerine aminoasit alimini ve kollojen sentezini uyarir. Yapilan bir çalismada diabetik hayvanlarda IGF I seviyesi düsük bulunmustur (11). Diabetik ratlarda azalan IGF I ve insülinin, osteoblast sayisinda düsüse neden olabilecegi bildirilmistir. Ayrica insülin yetmezliginin iskelete etkisi IGF I inffüzyonu ile düzeltilebilmistir (12).Tip I DM’li hastalardaki osteopeninin siddetini ve mevcudiyetini degerlendiren bir çalismada lumbosakral KMY’de kadinlarin % 21’inde, erkeklerin % 4’ ünde osteoporoz bulunmustur. Femur boyun KMY’sinde % 57 erkekte osteopeni ve % 14 osteoporoz, kadinlarin % 43’ünde osteopeni saptanmistir. Femur osteopenisi olan erkeklerde IGF I ve osteokalsin seviyeleri düsük bulunmustur (13) (Tablo 1).Yapilan bir çalismada ise diabetli kadinlarda kollojen tip I alfa 1 geni degerlendirilmistir. Bu genin osteoporoz için risk tasiyan hastalarda osteoporozun erken tespiti için kullanilabilecegi bildirilmistir (14).


VASKÜLER FAKTÖRLERIN ROLÜ

Mikroanjiopati tip I ve tip II DM’nin en önemli komplikasyonudur. Kemik dokusundaki mikroanjiopati diabetik ostepenide önemli bir nedendir. Non-obez tip II DM benzeri Cohen diabetik rat modelinde kemik ve mikrovasküler degisimler incelenmistir. Bu çalisma sonucunda mikroanjiopatinin basladiktan sonraki dönemde osteoporozun patogenezine katki yaptigi gösterilmistir (15). Diabetik hastalarda yapilan bir çalismada alt ekstremite kan akiminin azaldigi durumlarda kalkaneus ve kalçada kemik kaybi hizinin arttigi ortaya konmustur (16). Bu bilgilerle mikrovasküler komplikasyonlar diabetik osteopeninin progresyonu için kritik gözükmektedir (13). Ancak hala klinik çalismalar devam etmektedir.


BESLENMENIN ROLÜ

Az veya asiri kalori alimi kemik olusumunun azalmasina sebep olabilmektedir. Duedonal kalsiyum malabsorbsiyonu diabetik hayvanlarda yapilan bir çalismada gösterilmistir (17). DM’de 1,25 OH D vitamin degerleri azalmistir. Vitamin D reseptörlerinin pankreatik hücrelerde lokalize oldugu ve vitamin D yetmezliginin insülin sekrestyonundaki bozukluk ile iliskili oldugu gösterilmistir. Vitamin D verilen farelerde daha az insülin defektinin tespit edilmesi de vitamin D’nin immün düzenleyici rolünün olabilecegini düsündürmüstür (18). Normoinsülinemik Tip II DM’li hastalarda 1,25 (OH)2 D3’e osteoklast ve osteoblastlarin cevabi bozulur. Mikroalbüminürili diabetiklerde, normoalbüminürili vakalarda ve kontrollerine göre osteokalsin seviyeleri gibi 1,25 (OH)2 D3 ve 25 OH vitamin D anlamli olarak düsük bulunmustur (19). Kontrol çalisma vakalarinda D vitamini almis Tip I DM’li çocuklarda osteoporoz gelisme riskinin azaldigi bildirilmistir (20). Tip I DM’li annelerden dogan çocuklarda renal kalsiyum ve magnezyumun intrauterin kullanimiyla kemik hastaligi arasindaki iliski açik olmamakla birlikte ortaya konmustur (21).


KMY ILE ILGILI ÇALISMALAR

Deneysel diabetik hayvan modellerinde diabetik hayvanlarin normalle karsilastirildiginda KMY’lerinde azalma tespit edilmistir (15,16,17,18,19,20,21,22,16,17,18,19,20,21,22,23).Tip I DM’li hastalarda yapilan bir çalismada kontrol grubu ile karsilastirildiginda lomber omurlarin KMY’lerinde degisme olmazken femur boynunda %10 azalma bildirilmistir. Nöropati yalnizca femur boynu KMY’si ile koreledir. Bu verilerle Tip I DM’li hastalarda periferik osteopeni orani yüksek bulunmustur (24). Tip I DM’li hastalarda yapilan büyük klinik bir çalismada ön kol kemik kitlesinde orta derecede azalma gösterilmistir (25).Tip II DM’li hastalardaki osteopeni riski Tip I DM’deki gibi açik degildir. Tip II DM’li hastalarda yapilan çalismalarda ön kol kemik mineral yogunlugu azalmis, lomber ve femur bölgesinde anlamli degisiklik tespit edilmemistir (25). Tip II DM’li hastalarda yapilan baska bir çalismada kontrolle karsilastirildiginda KMY artisi saptanmistir (26). Baska bir çalismada 30 yas ve sonrasinda DM gelisen ve insülinle tedavi edilen tüm tip I ve Tip II DM’lilerin KMY’sine bakilmis ve Tip I DM’de femur boynu KMY’si daha düsük bulunmustur (27). Postmenopozal Tip I DM’lilerde KMY degerlerinin rölatif olarak düsük oldugu bildirilmistir (28). Tip II DM’li erkek, Tip I DM’li kadin ve erkeklerle yapilan uzun süreli bir çalismada proksimal femur kitlesinde azalma tespit edilmistir. Tip II DM’li kadinlar diabetik osteopeniden korunmus olabilecekleri bildirilmistir (29). Tip I ve Tip II DM’li hastalardaki kemik kitlesindeki degisime neyin sebep oldugu iyi bilinmemektedir. Yapilan bir çok çalismada KMY ve metabolik kontrol arasindaki iliskide tam olarak açiklanamamistir.


KIRIKLA ILGILI ÇALISMALAR

Norveç’te yapilan ‘Trondelag Health Survey’ çalismasinin sonuçlarinda Tip I DM’li hastalardaki kalça kirigi riskinin rölatif olarak arttigi gösterilmis ayrica diabet süresinin bunda önemli rol oynadigi bildirilmistir (30). Son yapilan çalismalarda 25’den daha az vücut kitle indeksi (VKI) olan Tip I ve Tip II DM’li kadinlarda non-vertebral kirik riskinin arttigi, 25 ve üzerinde VKI’a sahip erkek ve kadinlarda kirik riskinde degisme olmadigi gösterilmistir. Tip II DM’de nöropatik ve iskemik nedenlere bagli olarak tarsal ve metatarsal kemiklerde stres kiriklarinin yaygin oldugu bildirilmistir (31). Baska bir çalismada ayak kirigi insülin ile iliskili bulunmustur (32). Yüksek insülin seviyesi bulunan hastalarda yüksek KMY degerleri tespit edilmis ve bu hastalarin daha düsük kirik riski tasidigi belirtilmistir (33). Insülin tedavisi almama, hastalik süresinin uzunlugu, ilerlemis kortikal katarakt ve diabetik retinopatinin varligi kirik riskinde artisa sebep olmaktadir (34). Uzun süredir Tip II DM’si bulunan kadinlarda diabeti olmayan kadinlara göre kalça kirigi riskinde artis bulunmustur. Postmenopozal diabetli kadinlarda diabeti olmayanlara göre kalça kirigi riskinde artis saptanmistir (35). Yapilan baska bir çalismada Tip II DM’li kadinlarda kiriga ait net bir veri tespit edilemezken, Tip II DM’li yasli kadinlarda kirik riskinde artis ortaya konmustur (36). Diabetli hastalarda yapilan çalismalarda KMY degerlerinde ve kirik riski oranlarinda çok çesitli sonuçlar elde edilmistir. Bu da çesitli toplumlarin yas, diabet süresi, insülin gibi birçok faktörlerden farkli etkilenmesi seklinde yorumlanmistir (34,35,35,36).


DM ILE ILGILI OSTEOPOROZUN SEKONDER SEBEPLERI

Primer hiperparatiroidizm, hipertiroidi ve çölyak hastaligi (ÇH) düsük KMY ve Tip I DM ile iliskili hastaliklardir. Prevalansi %1-7 olan ÇH genel populasyonda tedavi edildiginde geri dönüsümlüdür. ÇH Tip I DM’li hastalarda osteopeninin sekonder nedenidir (37).


AMYLINLE ILGILI ÇALISMALAR

Amylin (AMY), pankreatik beta hücrelerinden insülinle birlikte salinan 37 aminoasitli bir peptitdir ve Tip I DM’lilerde yoktur. Siklikla osteopeni ile iliskilidir. Kalsitonin reseptörlerine baglanan AMY plazma Ca konsantrasyonunu düsürür, osteoklast aktivitesini azaltir ve osteoblastlari uyarir. AMY ile yapilan bir çalismada tedavi edilmemis diabetik ratlarin, diabetik olmayan ratlara göre kemik gücü ve total kemik mineral dansiteleri daha düsük bulunmustur. AMY ya da AMY ve insülinle tedavi edilen diabetik ratlarda kemik gücü diabetik olmayan kontrolleriyle benzer bulunmustur. Osteoblastik aktiviteyi gösteren osteokalsinin plazma konsantrasyonunu tedavi edilmeyen diabetiklerde, AMY ile tedavi edilen ya da diabetik olmayan konrollerine göre belirgin düsük bulunmustur. Kemik resorbsiyon göstergesi olan üriner deoksipiridinolin seviyesi AMY tedavisi alanlarla almayanlar arasinda benzer tespit edilmistir (38,39).Tüm bu çalismalarin sonucunda, AMY’nin hem kemik resorbsiyonunu hem de kemik formasyonunu artirmasi nedeniyle kemikte gelisim sagladigi bildirilmistir (38,39).


LEPTIN ILE ILGILI ÇALISMALAR

Leptin, Tip II DM’de kemik kitlesi ve osteoblast fonksiyonunun düzenlenmesini saglar. Leptinin disaridan eklendiginde osteoblast hücresinde çogalma ve farklilasmaya sebep oldugu, kemik dokusunun yeniden olusmasini saglayan sinyalleri ürettigi ve hücrede anti-apopitotik etki yaptigi bildirilmistir (40).


TEDAVI

Yapilan öalismalarda DM’de osteopeni, osteoporoz ve kirik tanimlanmasina ragmen genel bir tedavi sekli bildirilmemistir. Sadece ‘National Osteoporosis Foundation’ tarafindan diabetik osteopeni ve osteoporoz için yapilmis tavsiyeler bulunmaktadir (41) (Tablo 2).


SONUÇ

Yapilan tüm çalismalarin sonucunda, Tip I DM’de KMY’nin azaldigi gösterilmis fakat Tip II DM’nin KMY’ye etkisi konusunda açik bir fikir ortaya konmamistir.Diabetteki osteoporozu belirleyen en önemli faktörler cinsiyet, hastaligin süresi ve hastaligin baslama yasi midir?Diabetik hastalarda genetik incelemeyle ve IGF I seviyeleri ölçülerek osteoporoz için yüksek riskli grupta olup olmadigi belirlenebilir mi?Ayak bilegi ve ayak kiriklarinin önceden tespiti için periferik BMD ölçümü yapilmali mi?Diabetik osteoporozda optimal tedavi nedir?Kemik formasyonunda bir defekt varsa anabolik bir ajan mi kullanmak uygundur?Sonuçta, diabet ve osteoporoz konusunda bunlar gibi cevap bekleyen bir çok soru vardir. Halen osteoporozda risk faktörlerini, insidansi ve tedavinin nasil olacagini belirlemek üzere daha fazla ve uzun süreli çalismalara ihtiyaç bulunmaktadir.


1. Shires R, Teitelbaum SL, Bergfeld MA, Fallon MD, et al. The effect of streptozotocin-induced choronic diabetes mellitus on bone and mineral homeostasis in the rat. J Lab Clin Med . 1981;97:231-240.

2. Goodman WG, Hori MT. Diminished bone formation in experimental diabetes. Relationship to osteoid maturation and mineralization. Diabetes . 1984;33:825-831.

3. 3. Thrailkill KM, Liu L, Wahl EC, Liu Z, et al. New bone formation is impaired in a model of type I diabetes mellitus. 25 th Annual Meeting ASBMR, september 19-23 Minneapolis, Minnesota, 2003:. 0;0:0-0.

4. Mishima N, Sahara N, Shirakawa M, Ozawa H. The effect of streptozotocin-induced diabetes mellitus on alveoler bone deposition in the rat. Atch Oral Biol . 2002;47:843-849.

5. 5. Bouillon R, Bex M, Van Herck E, Laureys J, et al. Influence of age, sex and insulin on osteoblast function: Osteoblast dysfunction in diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1995, 80(4):. 0;0:1194-1202.

6. Glajchen N, Epstein S, Ismail F, Thomas S, et al. Bone mineral metabolism in experimental diabetes mellitus: Osteocalcin as a measure of bone remodeling. Endocrinology . 1988;123:290-295.

7. CamposPastor MM, Lopez-Ibarra PJ, Escobar-Jimenez F, Serrano Pardo MD, et al. Intensive insulin therapy and bone mineral density in type I diabetes mellitus: A prospective study. Osteoporosis Int . 2000;11:455-459.

8. Bonfanti R, Mora S, Prinster C, Bognetti E, et al. Bone modeling indexes at onset and during the first year of fallow-up in insulin-depend diabetic children. Calcif Tissue Int . 1997;60:397-400.

9. Stolk RP, Van Daele PL, Pols HA, Burger H, et al. Hyperinsulinemia and bone mineral density in an elderly population: The Rotterdam study. Bone . 1996;18:545-549.

10. Nelson DA, Jacober SJ. Why do older women with diabetes have an increased fracture risk? J Clin Endocrinol Metab . 2001;86:29-31.

11. 11. Boullion R, Verhaeghe J, Visser WJ, Suiker AMH. Bone and mineral metabolism in the long term diabetic BB rat. The Endocrine Society, 71st Annual Meeting 1989, Seattle Washington, P:. 0;0:0-0.

12. Scheiwiller E, Guler HP, Merryweather J, Scandella C, et al. Growth restoration of insulin-deficient diabetic rats by recombinant human insulin-like growth factor I. Nature (6084). 1986;323:169-171.

13. Munoz-Torres M, Jodar E, Escobar-Jimenez F, Lopez-Ibarra PJ, et al. Bone mineral density measured by dual X –ray absorptiometry in Spanish patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Calcif Tissue Int . 1996;58:316-319.

14. Hampson G, Evans C, Peptitt RJ, Evans WD, et al. Bone mineral density, collagen type 1 alpha 1 genotypes and bone turnover in premenopausal women with diabetes mellitus. Diabetologia . 1998;41:20-1314.

15. Amir G, Rosenmann E, Sherman Y, Greenfeld Z, et al. Osteoporosis in the Cohen diabetic rat: Correlation between histomorphometric changes in bone and microangiopathy. Lab Invest . 2002;82:1399-1405.

16. Vogt MT, SanValentin R, Forrest KY, Nevitt MC, et al. Bone mineral density and blood flow to the lower extremities: The study of osteoporotic fractures. J Bone Miner Res . 1997;12:283-289.

17. Nyomba BL, Verhaeghe J, Thomasset M, Lissens W, et al. Bone mineral homeostasis in spontaneously diabetic BB rats I. Abnormal vitamin D metabolism and impaired active intestinal calcium absorption. Endocrinology . 1989;124:565-572.

18. Chertow BS, Sivitz WI, Baranetsky NG, Clark SA, et al. Cellular mechanism of insulin release: The effect of vitamin D deficiency and repletion on rat insulin secretion. Endocrinology . 1983;113:1511-1518.

19. Verrotti A, Basciani F, Carre F, Morgese G. Calcium metabolism in adolescents and young adults with type I diabetes mellitus without and with persistent microalbuminuria. J Endocrinol Invest . 1999;22:198-202.

20. Vitamin D supplement in early childhood and risk for type I (insulin dependent) diabetes mellitus. The EURODIAB substudy group. Diabetologia . 1999;42:51-54.

21. 21. Mughal MZ, Eelloo J, Sibartie S, Roberts SA, et al. Intrauterine programming of urinary calcium and magnesium excretion in children born to mothers with insulin dependent diabetes mellitus. 25 th Annual Meeting ASBMR, Sept. 19-23, Minneapolis, Minnesota, 2003:P:. 0;0:0-0.

22. Ahmad T, Ohlsson C, Saaf M, Ostenson CG, et al. Skeletal changes in type II diabetic Goto-Kakizaki rats. J Endocrinol . 2003;178:111-116.

23. Mathey J, Horcajada-Molteni MN, Chanteranne B, Picherit C, et al. Bone mass in obese diabetic Zucker rats: Influence of treadmill running. Calcif Tissue Int . 2002;70:305-311.

24. Kemink SA, Hermus AR, Swinkels LM, Lutterman JA, et al. Osteopenia in insulin-depent diabetes mellitus prevalence and aspects of pathophysiology. J Endocrinol Invest . 2000;23:295-303.

25. Leidig-Bruckner G, Ziegler R. Diabetes mellitus a risk for osteoporosis? Exp Clin Endocrinol Diabetes . 2001;109:0-514.

26. El Miedany YM, El Gaafary S, el Baddini MA. Osteoporosis in older adults with non-isulin-dependent diabetes mellitus: Is it sex related? Clin Exp Rheumatol . 1999;17:561-567.

27. Touminen JT, Impivaara O, Puukka P, Ronnemaa T. Bone mineral density in patients with type I and type II diabetes. Diabetes Care . 1999;22:1196-1200.

28. 28. Christensen JO, Svendson OL. Bone mineral in pre and post menopausal women with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Osteoporos Int 1999,10:. 0;0:307-311.

29. Buysschaert M, Cauwe F, Jamart J, Brichant C,et al. Proximal femur density in type I and II diabetic patients. Diabetes Metab . 1992;18:32-37.

30. Forsen L, Meyer HE, Midthjell K, Edna TH. Diabetes mellitus and the incidence of hip fracture: Results from the Nord-Trondelag Health Survey. Diabetologia . 1999;42:920-925.

31. 31. Ahmed LA, Joakimsen RM, Berntsen GK, Fonnebo V. Diabetes mellitus and the risk of non-vertebral fractures. 25 th Annual Meeting ASBMR, Sept 19-23, Minneapolis, Minneasota, 2003,P:. 0;0:0-0.

32. Seeley DG, Kelsey J, Jergas M, Nevitt MC, et al. Predictors of ankle and foot fractures in older women. The study of Osteoporotic Fractures Research Group. J Bone Res . 1996;11:1347-1355.

33. Stolk RP, Van Daele PL, Pols HA, Burger H, et al. Hyperinsulinemia and bone mineral density in an elderly population: The Rotterdam Study. Bone . 1996;18:9-545.

34. Ivers RQ, Cumming RG, Mitchell P, Peduto AJ. Diabetes and risk of fracture: The Blue Mountains Eye Study. Diabetes Care . 2001;24:1198-1203.

35. Nicodemus KK, Folsom AR. Iowa Women’s Health Study. Type I and type II diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women. Diabetes Care . 2001;24:1192-1197.

36. Leidig-Bruckner G, Ziegler R. Diabetes mellitus a risk for osteoporosis. Exp Clin Endocrinol Diabetes . 2001;109:0-514.

37. Lunt H, Florkowski CM, Cook HB, Whitehead MR. Bone mineral density, type I diabetes and celiac disease. Diabetes Care . 2001;24:791-792.

38. Horcajada-Molteni MN, Chanteranne B, Lebecquep JA, Davicco MJ, et al. Amylin and bone metabolism in streptozotocin-induced diabetic rats. J Bone Miner Res . 2001;16:958-965.

39. Romero DF, Bryer HP, Rucinski B, Isserow JA, et al. Amylin increases bone volume but cannot ameliorate diabetic osteopenia. Calcif Tissue Int . 1995;56:54-61.

40. Gordeladze JQ, Reseland JE. A unified model for the action of leptin on bone turnover. J Cell Biochem . 2003;88:706-712.