Giriş

Önemli bir halk sağlığı sorunu olan osteoporoz (OP) ve buna bağlı komplikasyonlar, hem hastaların yaşam kalitesini olumsuz etkilemekte, hem de ülke ekonomisine yük oluşturmaktadır. Bilindiği gibi; yaşlı bireylerin sayısının artışıyla birlikte yaşlanmaya bağlı tüm kronik hastalıklarda olduğu gibi OP prevalansında da artış gözlenmektedir (1). 
Hastalığın önleme ve tedavisi multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. OP tedavisi planlanırken kemik kütlesini korumak, ağrıyı gidermek ve yeni kırık insidansını azaltmak esastır. Farmakolojik yaklaşımlar yanında, başta kişiye uygun egzersiz programı ve kalsiyumdan zengin diyet olmak üzere, ilaç dışı yöntemler de tedavi stratejilerinde mutlaka yer almalıdır (2). Farmakolojik tedavi seçenekleri arasında Amerika Birleşik Devletleri, Gıda ve İlaç Denetim Kurumu (Food and Drug Administration-FDA) tarafından onaylandığı bildirilen ilaçlar listesinde; bifosfonatlar (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronik asit), kalsitonin, selektif östrojen reseptör modülatörleri-SERM (raloksifen), teriparatid, östrojen ve denosumab yer almaktadır (3).

Medikal tedavi tercihleriyle ilgili olarak ülkeler farklı kılavuzlar kullanmaktadırlar ve bu tedavi kılavuzları genellikle “hangi hastaların tedavi edilmesi gerektiği” konusundaki ilkelere veya yaklaşımlara odaklanılarak hazırlanmış olup, “hangi ilaç tercih edilmeli” konusu fazla ele alınmamaktadır. Ayrıca literatürde OP tanısı konmuş olan hastalarda hastaların ilaç tercihlerinin irdelenmiş olmasına karşın, klinisyenlerin hangi ilaçları yeğlediklerini irdeleyen araştırmalara yer verilmemiştir. 

Çok merkezli tanımlayıcı bu araştırmanın amacı fiziatristlerin birincil ve ikincil OP hastalarındaki medikal tedavi tercihlerini saptamaktır.

Gereç ve Yöntem

Araştırma ülkemizin farklı coğrafi bölgelerinden toplam 10 ildeki Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon kliniklerinde yürütüldü. Çalışma protokolü koordinatör merkez olan Hacettepe Üniversitesi etik kurulu tarafından onaylandı. OP tanısı dual-enerji x-ra absorptiometry (DXA) kullanılarak Dünya Sağlık Örgütü kriterlerine göre konuldu (4,5). Omurga kalçada T skoru ≤-2,5 olan hastalar OP kabul edilerek çalışmaya 18 yaş üstünde birincil veya ikincil OP’u olanlar başvuru sırasına göre ardışık olarak dahil edildi ve tüm hastalar bilgilendirilerek onamları alındı. 

Araştırmacılar tarafından geliştirilen olgu kayıt formlarına hastaların yaşları, cinsiyetleri, boyları, ağırlıkları, vücut kitle indeksleri (VKİ), kadın hastalar için; menopoz yaşı ve tipi (cerrahi ya da doğal), erken menopoz (6) durumu kaydedildi. İkincil OP’a neden olan hastalıklar irdelenerek; romatoid artrit, primer hiperparatiroidizm, çölyak hastalığı, geçirilmiş gastrointestinal cerrahi, inflamatuar barsak hastalıkları, multipl myelom, anoreksia nevroza ve diğer yeme bozuklukları, nöromusküler hastalıklar (Parkinson, multipl skleroz), ankilozan spondilit, hipertiroidi, malabsorbsiyon sendromu, kronik karaciğer hastalığı, diğer kanserler, hipogonadizm ve böbrek hastalıkları sorgulandı. Ek olarak; yine ikincil OP’a neden olan ilaçlar açısından hastaların günde 5 mg’dan fazla olmak üzere 3 aydan uzun süreli sistemik glukokortikoid, antidepresan, antikoagülan, antikonvülzan ve alüminyum içeren antiasit kullanımı olup olmadığı belirlendi (7,8). Son aşamada birincil ve ikincil OP hastalarının tedavileri için hekimleri tarafından önerilmiş olan tüm ilaçlar kaydedildi.
Verilerin istatistiksel analizi SPSS 11,5 paket programı ile gerçekleştirildi. Tanımlayıcı istatistikler için ortalama±standart sapma, nominal değişkenler için ise gözlem sayısı ve yüzde olarak belirtildi. Birincil ve ikincil OP hastaları arasındaki farklar sayısal değişkenler için bağımsız gruplarda t testi ile nitelik değişkenler içinse ki kare testi ile değerlendirildi. P değerinin 0,05’ın altında olması durumunda sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya dahil edilen hastaların illere göre dağılımı; Sivas 101(%12,5), Ankara 102 (%12,6), Elazığ 105 (%13), Isparta 32 (%4), Şanlıurfa 41 (%5,1), İstanbul 101 (%12,5) , Zonguldak 54(%6,7), Erzurum 76 (%9,4), İzmir 95 (%11,8) ve Konya 100 (12,4) kişiydi.

Çalışma kapsamına 437’si birincil OP, 370’i ikincil OP tanısı konan toplam 807 hasta alındı. Birincil ve ikincil OP’u olan hastaların yaş, boy, vücut ağırlığı ve VKİ değerleri karşılaştırıldı (Tablo 1). İki grubun yaşları ve boyları birbirinden farklı, vücut ağırlıkları ve VKİ ise birbirine benzer bulundu.
Toplam 714 (%88,5) kadın ve 93 (%11,5) erkek hasta çalışmaya dahil edildi. Kadınların %55,5’i birincil OP, %44,5’i ise ikincil OP tanısı alırken erkek hastaların %44,1’i birincil OP, %55,9’u ise ikincil OP tanısı almıştı. 

Hastaların menopoz durumlarına göre değerlendirilmesinde; erken menopoz grubunda 284 (%40,2) kişi, normal süreçte menopoza giren grupta 569 (%80,4) kişi, bu gruplara ek olarak birincil ve ikincil amenore olan 55 (%7,8) kişi ve cerrahi menopoz öyküsü olan 102 (%14,4) kişi bulunmaktaydı. 
Tablo 2’de çalışmamızda ikincil OP tanısı konan hastalardaki hastalıklar ve dağılımları gösterilmiştir.

İkincil OP’a neden olan ilaçlar sınıflandırıldığında ise sistemik olarak günde 5mg üzerinde ve 3 aydan daha uzun süredir kortikosteroid kullanan 96 (%25,9) kişi, antidepresan kullanan 92 (%24,9) kişi, kronik heparin kullanan 26 (%7) kişi, kronik antiepileptik ilaç kullanan 13 (%3,5) kişi ve alüminyum içeren antiasit kullanan 56 (%15,1) kişi olduğu saptandı. 

Birincil ve ikincil OP tedavisinde kullanılan tüm ilaçlar şekil 1 ve 2’de gösterilmiştir. Çalışmamız sonucunda hem birincil hem de ikinci OP’u olan hastalarda hekimlerin ilk tercihinin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde bifosfonat grubundan alendronat olduğu saptanmıştır (p=0,040).

Ülkemizdeki fiziatristlerin birincil ve ikincil OP’da tedavi tercihleri incelendiğinde hem birincil hem de ikincil OP’u olan hastalara öncelikli ve temel bir tedavi olarak vitamin D ve kalsiyum önerildiği saptandı. Farmakolojik tedavi tercihleri değerlendirildiğinde ise birincil OP’u olan hastalardan %33,4’ünün ve ikincil OP’u olan hastalardan ise %36,8’inin bifosfonat grubundan alendronat kullandıkları, bunları birincil OP grubunda ibandronat, risedronat, stronsiyum ranelat, kalsitonin, zoledronat, raloksifen, paratiroid hormon (PTH) ve hormon replasman tedavisinin (HRT) izlediği, ikincil OP grubunda ise risedronat, ibandronat, kalsitonin, stronsiyum ranelat, zoledronat, PTH, HRT ve raloksifen’in izlediği belirlendi. Birincil OP’u olan hastalarda en az kullanılan ajanın HRT (%0,5), ikincil OP’u olan hastalarda ise raloksifen (%1,1) olduğu tespit edildi.

Tartışma

OP tedavisinde genel ilkeler: 1.İkincil OP’a neden olabilecek faktörlerin ivedilikle saptanması ve tedavi edilmesi, 2.Günlük yeterli kalsiyum ve D vitamini alımının sağlandığından emin olunması, 3.Hastaya uygun olan medikal tedavi planının yapılması; I-Kemik rezorbsiyon inhibitörleri (kalsiyum, D vitamini, östrojen, bifosfonatlar, kalsitonin, SERM grubu ilaçlar), II-Kemik formasyon stimülatörleri (teriparatid), III-Farklı etki gösterenler (stronsiyum ranelat) arasından seçim yapılabilir, 4. Fiziksel aktivitenin artırılması, 5. Düşmelerin önlenmesine yönelik girişimlerin başlatılmasıdır (9). Medikal tedavi uygulamalarında ülkelere göre farklı tedavi kılavuzları temel alınmaktadır. Makras ve arkadaşları tarafından düzenlenen antiosteoporotik tedavi protokolünde osteoportik vertebral ve vertebra dışı kırık öyküsü olan hastalarda birincil tedavi seçeneği olarak bifosfonatlar, kalça kırığı öyküsü olan hastalarda ise İV zolendronik asit önerilmektedir. Omurga ve–veya kalçada T skoru ≤-2,5 olan hastalar osteoporotik olarak değerlendirilerek kırık öyküsü olmayan ve OP tanısı konan hastalarda ilk tedavi seçeneği olarak yine bifosfonatlar ön plana çıkarılmaktadır (10).

Kanada tedavi kılavuzunda ise birincil tedavi seçeneği olarak birden çok ilaç önerilmektedir. Menopoz dönemindeki kadınlarda kalça, vertebra ve vertebra dışı kırık riskini önlemek için alendronat, risedronat, zolendronat ve denosumab ilk tedavi seçeneği olarak kabul edilerek, bu ilaçları tolere edemeyen ya da yeterli yanıt alınamayan hastalarda kalsitonin ve etidronatın tedavide tercih edilebileceği vurgulanmaktadır. Yine menopoz dönemindeki kadınlarda raloksifen’in vertebra kırıklarını önlemek amacıyla ilk tedavi seçeneği olarak kullanılabileceği belirtilmektedir (11).
Javıd ve arkadaşları tarafından düzenlenen National Institute for Health and Clinical Exellence (NICE) kılavuzuna göre; hastalar yaşlarına göre gruplanarak tedavi edilmeleri önerilmektedir. Her yaş grubunda ilk tedavi seçeneği olarak bifosfonatlar önerilmektedir. Bu kılavuza göre; 75 yaş ve üzeri kadınlarda DXA ile ölçüm yapılmadan bifosfonat tedavisine başlanabilinmekte, 74-65 yaş arasına DXA ile ölçüm yapıldıktan sonra tedavi gerekliliği değerlendirilmektedir. 65 yaş altındaki hastalarda ise vertebra ve –veya kalçada T skoru ≤-2,5 olmasına ek olarak yaştan bağımsız bir OP risk faktörü varlığında bifosfonat tedavisine başlanmaktadır. Bifosfonatlara tolerans gelişmesi, hasta uyumunun bozulması ya da yeterli kinik cevap alınamaması durumunda tedavi seçeneği olarak raloksifen tercih edilebileceği gibi teriparatid 65 yaş üstündeki hastalar için bir başka tedavi seçeneğidir. Teriparatid’in; bifosfonat tedavisine yeterli yanıt alınamayan, KMD değeri çok düşük olan ve 2 vertebra fraktürüne eşlik eden, annede kırık öyküsü, uzun süreli immobilizasyon, erken menopoz gibi yaştan bağımsız birden çok risk faktörü olan hastalarda tedavi seçeneği olarak tercih edilmesi vurgulanmaktadır (12).

Fransız tedavi kılavuzuna göre ise; ciddi osteoporotik kırığı olan kadınlarda anti-osteoporotik ilaç tedavisinin gerekliliğini güncel önerilerle ele alınmaktadır. Briot ve ark. bu hastalarda herhangi bir anti osteoporotik ilaç, kalça kırığı olanlarda ise zolendronik asit’in ilk basamak ilaç olarak tercih edilebileceğini belirtmektedirler. Ciddi kırığı olmayan veya hiç kırık öyküsü olmayan hastalarda anti osteoporotik ilaç tercihlerinin kemik mineral yoğunluğu ve FRAX değerlerine göre yapılması gerektiğini, bu hastalarda herhangi bir anti osteoporotik tedavi kullanılabileceğini, ancak raloksifenin ve ibandronik asitin sadece periferik kırık riski düşük olanlarda tercih edilmesi gerektiğini vurgulamaktadırlar (13).
Araştırmamızın sonuçlarına göre fiziyatristlerin antiosteoporotik ilaç tercihleri uluslararası çalışmalar ve kılavuzların önerileri ile uyumlu görünmektedir. Ülkemizdeki geri ödeme koşulları yanında bifosfonatlardan alendronatın OP alanında kullanıma giren en eski ilaç gruplarından biri olduğu da dikkate alınmalıdır.

Kronik hastalıklar ve ilaç kullanımı ile ilgili olarak yapılan araştırmalarda, OP’u olan hastaların yaklaşık % 90’ında kronik bir hastalık ve üçte birinde ise OP’a neden olabilecek ilaç kullanımı olduğu saptanmıştır. OP ile en çok birliktelik gösteren kronik hastalıklar hipertansiyon, diabetes mellitus ve hipertiroidizm olarak değerlendirilmiştir (7,14,15).
Araştırmamızda OP’a eşlik eden kronik hastalık olarak en çok hipertiroidizm, geçirilmiş gastrointestinal cerrahi ve nöromusküler hastalıklar ve ikincil OP’u olan hastalarda en çok kullanılan medikal ajan olarak literatürle benzer şekilde bifosfonat grubundan alendronat tespit edilmiştir. İki grubun yaşlarının farklı olması ve ikincil OP hastalarının daha genç olmaları da altta yatan hastalık, ya da ilaç kullanımı gibi nedenlere bağlı olarak daha erken dönemlerde hastalığa yakalanmış olmalarının bir göstergesi sayılabilir. Yapılan çalışmalarda ek sistemik hastalığa bağlı gelişen ikincil OP’u olan hastalarda ilk ve en sık kullanılan, üzerinde en sık uygulanan tedavi seçeneği olarak bifosfonatlar vurgulanmıştır (7). Yang ve ark. tarafından plasebo kontrollü olarak hipertiroidzm nedenli ikincil OP’u olan hastalarda; alendronat etkinliğine yönelik yaptıkları çalışmada haftalık 70 mg alendronat alan hastalarda kemik mineral yoğunluğu değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı azalma gözlenmiş ve alendonatın ilk tedavi seçeneği olarak uygulanabileceği belirtilmiştir (16).

İkincil OP’un en önemli nedenlerinden birinin de düzenli olarak kullanılan ilaçlar olduğu bilinmekte olup, bu ilaçlar üzerinde en çok çalışılan glukokortikoidlerdir. Glukokortikoidleri; antiepileptikler, diüretikler ve antikoagülanlar izlemektedir (17). Bizim çalışmamızda da diğer araştırmalar ile benzer sonuçlar elde edilmiş, ikincil osteoporozu olan 370 hastada ilaç kullanımını sorgulandığında; sistemik olarak günde 5mg’dan fazla 3 aydan uzun süredir kortikosteroid kullanan kişi oranı %25,9, antidepresan kullanan kişi oranı %24,9, kronik heparin kullanan kişi oranı %7,0, kronik antiepileptik kullanan kişi oranı %15,1 olarak saptanmıştır. Glukokortikoide bağlı kemik kaybı 3-6 ay gibi kısa sürelerde gerçekleşebilir. Bu nedenle erken tanı konması ve tedavisi oldukça önemlidir. Araştırmacılara göre glukokortikoidlerle indüklenen OP özel bir klinik durum olarak değerlendirilmekte ve birincil tedavi seçeneği olarak risedronat 5mg/gün veya alendronat 10mg/gün önerilmektedir (18). Bizim çalışmamızda da hem birincil hem de hastalıklara veya ilaçlara ikincil OP’u olan hastalarda ilk tedavi seçeneği olarak bifosfonat grubundan alendronat kullanıldığı saptanmıştır. 

Genel pratisyenlere ve hastalara yönelik olarak yapılan bir araştırmada; hekimlerin koruyucu ilaç tedavilerine hastalara oranla daha az önem verdikleri, öncelikli konularının ilaç etkinlikleri olduğu saptanmıştır (19). Başarılı bir OP tedavisi için sadece hekimlerin ilaç tercihi değil hastaların da tercihleri ve tedaviye uyumları göz önünde bulundurulmalıdır. Sale ve ark. yaptıkları bir çalışmada osteoporotik kırık öyküsü olan yaşlı hastaların antiosteoporotik tedaviye başlamak ve tedavi sürekliliğini sağlamak konusunda katılımlarının düşük olduğunu saptamışlardır (20). Araştırmalar, hastaların tedaviye uyum açısından kendi kişisel gereksinimlerine uyan ilaçları tercih ettiklerini göstermektedir (21). Ancak bizim çalışmamızda amaç hekim tercihlerinin incelenmesi olduğu için; hastaların ilaç tercihleri sorgulanmamıştır. Literatürde hekimlerin ilaç tercihleri konusunda yapılmış benzer bir çalışma yoktur. Yapılan çalışmalar ağırlıklı olarak hekimlerin ilaç tercihlerine yönelik değil, ilaçların çeşitli hasta gruplarındaki tedavi etkinliğini ortaya koymaya yönelik olarak kurgulanmıştır. 

Pub Med kapsamındaki, 50 ve üzeri kadınlarda OP tedavisini temel alan, son makalelerin incelendiği kapsamlı bir araştırmada; tam anlamı ile tedavide başarılı olacak mükemmel bir ilacın halen araştırıldığı, bununla birlikte medikal tedavi uygulanacak hastalara kalsiyum ve D vitamini desteğinin önerildiği, fakat bunların etkinliklerini araştıran çalışmaların sonuçlarının da karışık olduğu vurgulanmaktadır. Anti osteoporotik ilaçlar arasında bifosfonatların (vertebra kırıklarını %40-70 ve vertebra dışı kırıkları % 20-35 oranında azaltmaktadırlar) ilk sırada yer aldığı, kalsitonin’in 2000 yıllarda olumlu sonuçlar içeren yayınlarının (kırıkları %33 oranında azaltmaktadırlar) son dönemde aynı hızda devam etmemesi nedeniyle ikinci sırada yer aldığı, teriparatid’in ciddi OP hastalarında (vertebra kırıklarını %65, vertebra dışı kırıkları %53 oranında azaltmaktadır) tercih edildiği, SERM grubu ilaçların bir diğer yararlı seçenek olabileceği (vertebral kırıkları %55 oranında azaltmaktadırlar), östrojen’in de etkin olduğu (kırıkları %27 oranında azaltmaktadır), fakat sıklıkla menopoz semptomları olan ya da diğer tedavileri tolere edemeyen kadınlarda kullanıldığı, son yıllarda kullanıma giren monoklonal antikor- denosumab’ın da yararlı olabileceği (vertebra ve vertebra dışı kırıkları azaltma oranları sırası ile %68 ve %19’dur) ifade edilmektedir. Yazarlar bu kapsamlı çerçevede yaşam tarzı değişikliklerinin önemini vurgulamakta, hasta uyumunu hatırlatmakta, yararlılık yanında yan etkilerin de tartışılması gerekliliğini anımsatmaktadırlar (22).

Yıllardır OP tedavisine yönelik olarak kullanılan çeşitli ilaçlar konusunda pek çok bilgi sahibi olunduğu, sonuçta varılan noktada kemik döngüsüne müdahale eden ve yapısını etkileyen farmakolojik ajanların neden olabilecekleri etkilerin saptanmasında hastaların süregen ve dikkatli izlemlerinin en kritik yaklaşım olduğu kanısı giderek hakim olmaktadır (23). Klinisyenin en uygun tedaviyi seçimi; hastanın medikal öyküsü, kırık varlığı, daha önce uygulanan tedaviler, risk-yarar oranları, hastanın halen diğer hastalıklarına yönelik olarak uygulanmakta olan tedavileri ve yeni başlanacak tedavinin izlem stratejileri temel alınarak planlanmalıdır. Günümüz koşullarında tüm tanısal ve tedaviye yönelik kararlarda ve uygulamalarda finansal boyut ile potansiyel yararlar arasındaki ilişki göz önüne alınmalıdır (10).

Bilindiği üzere OP tedavisi öncelikle hastaların eğitimini, kişiye özel diyet ve fiziksel aktivite programlarının belirlenmesini ve rehabilitasyon uygulamalarını kapsayan bir protokolden oluşmalı, daha sonra hastaların uyumu da göz önünde bulundurularak uygun hastaya uygun medikal tedavi seçeneği belirlenerek hastalar uygun aralıklarla izlenmelidir. Özellikle ileri yaşlardaki hastaların sağlık hizmetlerine ulaşabilmeleri kolaylaştırılmalı ve geri ödeme stratejileri yaşlıların sosyoekonomik koşulları göz önüne alınarak uyarlanmalıdır.

Yazışma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Aslı Çalışkan, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
Tel.: +90 312 305 15 75 Gsm: +90 505 318 77 86 E-posta: [email protected] Geliş Tarihi/Received: 14.08.2012 Kabul Tarihi/Accepted: 25.09.2012