GIRIS

Gaucher hastaligi en sik görülen lizozomal depo hastaligidir. Otozomal resesif geçis gösteren bu hastalik, b-glukoserebrozidaz enzim eksikligine bagli retiküloendotelial sistemin monosit ve makrofaj hücrelerinde glukoserebrozid depolanmasi ile karakterizedir (1,2). Glukoserebrozidaz enzimini kodlayan gen, kromozom 1q21’in üzerinde bulunmaktadir. Bu gende bugüne dek büyük kismi nokta mutasyonu olmak üzere 300’den fazla mutasyon tanimlanmistir (3,4). Nörolojik semptomlarin varligi ve progresyon oranina göre hastalik üç farkli klinik alt gruba ayrilmaktadir: Tip 1 eriskin non-nöropatik form, Tip 2 infantil veya akut nöropatik form ve Tip 3 juvenil veya subakut nöropatik form. Tip 1 formu en sik görülen lizozomal depo hastaligi ve Ashkenazi Musevileri arasinda görülen en sik genetik hastaliktir (5,6). Gaucher hastaligi prevalansi 7700 dogumda bir olarak bildirilmektedir (7). Gaucher hastaliginda etkilenen organlar arasinda dalak, karaciger, akcigerler, böbrekler, kemik ve kemik iligi yer almaktadir. Bu organ tutulumlarina bagli olarak hastalarda hepatosplenomegali, anemi, trombositopeni, iskelet ve kemik iligi patolojileri gözlenmektedir. Iskelet bulgulari hastaligin en az anlasilmis, ancak en çok özürlülüge yol açan ve yasam kalitesi üzerine olumsuz etki gösteren yönünü olusturmaktadir (8). Bu makalede, klinigimize basvuran ve çok sayida iskelet tutulumu bulgusu olan bir olgu sunulmustur.

OLGU

Bel ve sirt agrisi, sag bacakta agri ve yürüme güçlügü yakinmalariyla poliklinigimize basvuran 37 yasindaki kadin hasta, tetkik ve tedavi amaciyla Mayis 2005’de klinigimize yatirildi. Öyküsünden 5-6 yasina kadar gelisimi normal olan hastanin daha sonra yorgunluk yakinmalarinin basladigi ve 7 yasinda iken Gaucher Hastaligi tanisi aldigi, 20 yasinda splenomegali nedeniyle splenektomi uygulandigi, 24 yasinda sol ayak bileginde patolojik kirik gelistigi ögrenildi. Bir yil sonra ise hastanin sirt agrilarinin basladigi ve bir ay süreyle yürüme güçlügü çektigi, yapilan tetkikler sonucunda torakal vertebralarda kompresyon kiriklari saptandigi, 27 yasinda osteoporoz tedavisine baslanip 4 yil süreyle bifosfonat ve kalsiyum preparatlari kullandigi belirlendi. 4 ay önce bel ve sirt agrisi, sag diz ve kalça agrisi baslayan hastanin aktiviteyle agrilarinin arttigi ve yürüme mesafesinin giderek kisaldigi ögrenildi. Hastanin öz ve soy geçmisinde herhangi bir özellik yoktu.Hastanin yapilan fizik bakisinda lomber hareketler tüm yönlere agrili ve kisitli, dorsal ve lomber spinöz çikintilar tüm seviyelerde palpasyonla hassasti, lomber bölgede bilateral paravertebral kas spazmi mevcuttu. Bilateral FABERE ve FADIR pozitif olarak bulundu. Hastanin alt ekstremite kas güçleri sagda ve solda sirasiyla; kalça fleksörleri 3/5 ve 4/5, kalça ekstansörleri 4/5 ve 3/5, diz fleksörleri ve ekstansörleri 4/5 ve 5/5, ayak bilegi ve ayak basparmak dorsifleksörleri bilateral 3/5 ve plantar fleksörleri bilateral 4/5 olarak degerlendirildi. L5-S1 dermatomlarina uyan bölgede duyu kusuru saptandi. Biyokimyasal incelemelerinde karaciger fonksiyon testlerinde ilimli yükseklik disinda anlamli patoloji saptanmadi. ALP: 183 U/L, serum Ca: 9.0 mg/dl, serum P: 5.3 mg/dl olarak bulundu. Parathormon seviyesi: 23.5 pg/ml, 25 OH D vitamin düzeyi 18 ng/mL, 24 saatlik idrarda kalsiyum seviyesi: 7500 mg/24 saat olarak saptandi. Hastanin kemik mineral yogunlugu ölçümleri dual enerji X-ray absorbsiyometre (DEXA) yöntemiyle degerlendirildi. L1-4 KMY 0,897 g/cm2, T skoru -1,36, Z skoru -1,23 ve total femur KMY 0,684 g/cm2, T skoru -2,43, Z skoru -2,32 olarak bulundu. Hastanin çekilen torakolomber vertebra grafilerinde; kemik isin geçirgenligi belirgin artma, T8, T12 ve L4 vertebra korpuslarinda total kollaps (vertebra plana görünümü) ile T7, T9 ve L3 vertebra korpuslarinda belirgin yükseklik kaybi saptandi. Torakolomber manyetik rezonans görüntülemesinde (MRG) bu bulgulara ek olarak; tüm torakal, lomber ve sakral vertebralar ile pelvik kemik yapilarda normal medüller yagli sinyalin yerini homojen ya da heterojen patolojik sinyale biraktigi, ayrica T12 düzeyinde spinal kordun belirgin basi altinda bulundugu tespit edildi. Femur grafilerinde Erlenmayer deformitesi ile uyumlu distal metafizer genisleme; ayrica femur distali ve iliak kemiklerde sekonder kemik onarimina bagli sklerotik degisiklikler izlendi. Hastaya ait grafiler resim 1, 2, 3, 4’de görülmektedir. Hastanin elektromiyografik incelemesinde ise alt ekstremitelerde L4-S1 dermatomlarindan innerve kaslarda bilateral denervasyon, kronik nörojenik MUP degisiklikleri ve motor ünit kaybi saptandi, bulgular radiküler tutulus ile uyumlu olarak degerlendirildi.Klinigimizde yattigi süre içinde hastaya bel, sirt, sag kalça ve sag dizdeki agrilari için TENS ve yüzeyel isitici tedavileri uygulandi. Medikal tedavi olarak ise nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, nasal kalsitonin 200 IU/gün, alendronat 70 mg/hafta, kalsiyum ve D-vitamini verildi. Hasta güçlendirme ve eklem hareket açikligi egzersizlerini içeren egzersiz programina alindi. Agrilarinda belirgin azalma saglanan ancak nörolojik defisitlerinde düzelme saptanmayan hasta, çok sayida kompresyon kiriklari ve spinal kord basisi nedeniyle beyin cerrahisi klinigi ile konsülte edildi. Operasyon önerilen ancak kabul etmeyen hasta, poliklinik izlemine alindi.

TARTISMA

Gaucher Hastaligi ilk kez 1882’de, bir Fransiz tip fakültesi ögrencisi olan Phillipe C.E. Gaucher tarafindan doktora tezi sirasinda tanimlanmis (9) ve daha sonra hastalik çesitli yönleriyle birçok arastirmaci tarafindan rapor edilmistir. Gaucher hastaliginda iskelet tutulumu çok çesitli sekillerde ortaya çikmaktadir. Hastalarin çogunda orak hücreli anemideki krizlere benzer sekilde siddetli kemik agrisi ataklari görülmektedir. Bu ataklara ates, lokal sislik, eritem ve hassasiyet eslik edebilmektedir ve osteomiyelit ile karistirabilme olasiligi bulunmaktadir. Nonspesifik kronik, ilimli eklem agrilari oldukça sik bir yakinmadir. Diger kemik komplikasyonlari arasinda osteopeni, osteoporoz, osteoskleroz, patolojik kirik, vertebral kollaps ve femur basinin aseptik nekrozu yer almaktadir (8). Gaucher hastaliginda kemik tutulumunun patofizyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Kemik komplikasyonlarinin temelinde Gaucher hücrelerinin kemik ve kemik iligine infiltasyonunun olduguna inanilmaktadir. Buna bagli olarak gelisen kemik iligi ekspansiyonu, vasküler oklüzyon ve kompresyona yol açabilmekte ve kemik içi basincini arttirabilmektedir. Ancak bu sonucu dogrudan gösteren veri bulunmamaktadir. Ayrica kemik sintigrafilerinde lokal ve fokal hastalik alanlarinda artmis vaskülaritenin gösterilmesi ile kemik komplikasyonlarinin hepsinin Gaucher hücrelerinin infarktina bagli olmadigi sonucuna varilmistir. Gaucher hücrelerinin dogrudan kemigi erode ettigini gösteren veri bulunmamaktadir. Bununla birlikte hastalarda yüksek hizli bir kemik döngüsü ve azalmis kemik yapimi oldugu gösterilmistir. Ayrica Gaucher hücrelerinin parakrin mekanizmalar yoluyla osteoblast ve osteoklastlarin düzgün çalismasini bozdugu öne sürülmektedir (10). Allen MJ ve ark. Gaucher hastalarinda IL-6 ve IL-10 seviyelerini yüksek olarak saptamis ve bunun patogenezde etkili olabilecegini öne sürmüslerdir (11). Hastalarin çogunda serum kalsiyum, fosfor ve paratiroid hormon düzeyleri normal bulunmaktadir. Üriner kalsiyum ve hidroksiprolin seviyeleri de genellikle normaldir. Bu bulgular hastalarda osteopeni gelismesinde artmis, lokalize kemik rezorpsiyonunun önemli etkisi oldugunu desteklemektedir (12).Gaucher hastaliginda kemik tutulumunun yaygin heterojenite göstermesi nedeniyle, kemik tutulum sekli ve siddetinin belirlenmesi için çesitli radyografik ve görüntüleme yöntemlerinin kombinasyonu gerekmektedir. Genel olarak Gaucher hücrelerinin kemik iligi infiltrasyonu aksiyalden apendiküler iskelete dogru uzanmakta, siklikla alt ekstremitelerde ve etkilenen kemiklerin proksimal bölgelerinde en fazla tutulum gözlenmektedir. Ileri evre hastalar disinda epifizler genellikle korunmaktadir (12). En sik radyolojik görünüm Erlenmayer flask deformitesi (%46), osteopeni (%42), kemik iligi infiltrasyonu (%40), infarkt (%25), avasküler nekroz (%25) ve multipl tutulum (%59) olarak bildirilmistir (13). Kemik iligi infiltrasyonu sonucu trabeküler rezorpsiyon, hücresel nekroz ve fibröz proliferasyon gelismektedir. Bu bulgular grafilere kemikte fokal radyolusen alanlar, endosteal scalloping (dalgali görünüm) ve kortikal incelme seklinde yansimaktadir. Bu degisiklikler aksiyal iskelette ve uzun kemiklerin proksimal kisimlarinda daha sik olarak izlenmektedir. Bozuk osteoklastik aktiviteye bagli modeling deformiteleri en iyi distal femurda görülmekte ve bu bulgu Erlenmayer flask deformitesi olarak bilinmektedir. Osteonekroz bulgulari olarak osteoskleroz, subkondral kresent (hilal) bulgusu, epifiziyal kortikal düzlesme, fragmantasyon, deformite ve sekonder osteoartrit olarak ortaya çikmaktadir (12). Vertebralarda osteopeni veya vertebra korpuslarinin osteolizisi ile çoklu vertebra kompresyon kiriklari meydana gelmektedir. Bunlar kifoza ve bazen de spinal kord basisina neden olabilmektedir. Vertebra korpuslarindaki kiriklar en sik görülen kiriklar olmakla birlikte, kostalar ve apendiküler iskeletin tubuler kemiklerinde de görülebilmektedir (13,14). Gaucher hastaliginda kemikler normal kemiklere oranla daha az mükemmel bir yapiya sahip olup normal populasyona göre daha yüksek oranda patolojik kiriga maruz kalmaktadirlar (15). Radyolojik yöntemler arasinda direkt grafilerin iskelet patolojilerini belirlemekteki duyarliligi % 30-40 olarak saptanmistir. Bu nedenle hastaligin tanisinda ve iskelet bulgularinin tedaviye yanitini degerlendirmede kullanilmalari önerilmemektedir. Iskelet patolojilerini degerlendirmek için en degerli yöntem MRG’dir. T1 agirlikli MRG kemik iligi infiltrasyonunu, enzim replasman tedavisine (ERT) ilk yaniti izlemede en duyarli yöntemdir. T2 agirlikli MRG ise aktif kemik infarktlarini saptamada en duyarli yöntemdir, ayrica osteomyelitin gözlenmesinde de yararlidir. Direkt grafiler kirik gibi komplikasyonlari belirlemek, artroplastiden sonra izlem, Erlenmayer flask deformitesi gibi yapim deformiteleri ve avasküler nekroz gibi fokal lezyonlari belirlemek amaciyla faydalidir. Direkt grafiler ayrica kemik yasi ya da kortikal kalinligi ölçmek için yararli olabilir (1,2,3,4,5,6,7,8).Gaucher hastaliginda iskelet patolojileri siklikla ilerleyici oldugu ve önceden belirlenemedigi için, geri dönüsümsüz patolojilerin gelisimini önlemek amaciyla olabildigince hizli tedaviye baslanmalidir. Tedavide amaç, yeni iskelet komplikasyonlarini önlemek, var olan fonksiyonlarini korumak, akut ve kronik kemik agrilari ile kemik krizlerini önlemek veya hafifletmektir (4). Akut kemik krizleri veya kronik kemik agrilarinda, özellikle trombosit agregasyon ve fonksiyonlarini bozmayan analjeziklerin kullanilmasi rahatlama saglamaktadir. Siddetli agrilarda opioid tip analjezikler kullanilabilmektedir. Osteonekrozun erken evrelerinde core dekompresyon agrida azalma saglayabilmektedir. Kalici iskelet problemleri olan hastalarda fonksiyonel eklem hareket açikligini saglamak ve kronik agrida rahatlama saglamak için total omuz veya kalça artroplastisi gerekli olabilmektedir. ERT’nin iskelet lezyonlarini tamamen düzeltmekteki etkinligi henüz tam olarak kanitlamamistir. ERT’ye kemik yaniti olarak kemik dansitesi ve vertebral yag fraksiyonunda düzelmeler, litik lezyonlarda gerileme ve tedavi iskelet maturasyonundan önce baslanmissa catch-up büyüme gözlenmektedir(12). Gaucher hastalarinda osteopeni ve/veya osteoporozun proflaktik tedavisi için oldugu kadar kemik hastaligina bagli agrinin tedavisinde de bifosfonatlar tercih edilmektedir (15). Wenstrup ve ark. ERT’ye ek olarak kullandiklari 40mg/gün alendronat tedavisi ile Gaucher hastaligina bagli kemik kaybinda anlamli düzelme elde etmislerdir (16). Kalsiyum ve D vitamini suplemetasyonunun etkinlikleri sistematik çalismalar ile gösterilmemis olsa da, kullanilmalari pozitif bir kalsiyum dengesinin saglanmasinda yarar saglamaktadir. Gaucher hastaligi olan hastalar düzenli egzersiz programlarindan ve fizik tedaviden de yararlanmaktadirlar. Gaucher hastaliginda ilerleyici iskelet tutulumu, kronik agriya neden olmasi ve fonksiyonel kisitlanmaya yol açtigi için hastalarin yasam kalitelerini bozmaktadir. Günümüzdeki tedavi yöntemleri ile ancak geçici rahatlik saglanmakta, tam olarak sagaltim mümkün olamamaktadir. Hastaligin kemik ve eklem komplikasyonlarinin patofizyolojilerinin daha iyi anlasilmasiyla daha uzun süreli yarar saglayabilecek tedavi seçenekleri ortaya konulabilecektir.