Giriş

Uzayan yaşam süresinin doğal sonucu olarak ortaya çıkan kronik ve dejeneratif hastalıkların sıklığında belirgin bir artış gözlenmektedir. Bu hastalıklardan biri olan ve çağımızda “halk sağlığı sorunu” olarak tanımlanan osteoporozda (OP) erken tanı konulması yanı sıra uygun ve etkin tedavinin sağlanması ve kırığın önlenmesi, bu hastalığa yaklaşımdaki temel ilkelerdir.

Osteoporozda Tedavi Yaklaşımları

Ulusal Osteoporoz Vakfı (NOF) tarafından 2013 yılında yayınlanan kılavuzunda OP tedavisinin aşağıdaki özellikleri taşıyan postmenopozal kadınlarda ve ≥50 yaş erkeklerde uygulanması önerilmektedir (1);

1. Kalça veya vertebra kırığı olanlar (klinik olarak aşikar veya vertebra grafisinde görüntülenmiş),
2. Femur boyun, total kalça veya lomber vertebra toplam t skoru ≤-2,5 olanlar,
3. Düşük kemik kütlesi (femur boyun ve lomber vertebra toplam t skoru -1,0 ila -2,5 arasında) ve 10 yıllık kalça kırığı riski ≥%3 olanlar veya 10 yıllık osteoporozla ilişkili major kırık riski ≥%20 olanlar.
OP’nin önlenmesi ve tedavisi multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. OP tedavisi planlanırken kemik kütlesini korumak, ağrıyı gidermek ve yeni kırık gelişimini azaltmak esastır. Farmakolojik yaklaşımların yanında, başta kişiye uygun egzersiz programı ve kalsiyumdan zengin diyetle beslenmek olmak üzere, ilaç dışı yöntemler de tedavi stratejilerinde mutlaka yer almalıdır (2).

OP’nin farmakolojik tedavi seçenekleri arasında Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Denetim Kurumu (Food and Drug Administration-FDA) tarafından onaylanan ilaçlar arasında; bifosfonatlar (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronik asit), kalsitonin, selektif östrojen reseptör modülatörleri-SERM (raloksifen), teriparatid, östrojen ve denosumab yer almaktadır. Ardışık tedavi olarak; anaboliklerin antirezorbtif ilaçlar tarafından izlendiği uygulamaların yapılabileceği, kombinasyon tedavisi olarak da sadece ciddi olgularda teriparatid ve antirezorbtiflerin kullanılabileceği ifade edilmektedir (1).
Klinisyenlerin en uygun tedaviyi seçimi; hastanın medikal öyküsü, kırık varlığı, daha önce uygulanan tedaviler, risk-yarar oranları, hastanın halen diğer hastalıklarına yönelik olarak uygulanmakta olan tedavileri ve yeni başlanacak tedavinin izlem stratejileri temel alınarak yapılmalıdır. Günümüz koşullarında tüm tanısal ve tedaviye yönelik kararlarda ve uygulamalarda finansal boyut ile potansiyel yararlar arasındaki ilişki mutlaka göz önüne alınmalıdır (3).

Ülkemizde Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon uzman hekimlerinin medikal tedavi tercihlerine bakıldığında, hem birincil hem de ikincil OP’si olan hastalarda öncelikli tedavi seçeneği olarak vitamin D ve kalsiyum’un kullanıldığı, buna ilave olarak antirezorptif ilaçlar arasında ilk tercihin bifosfonat grubundan alendronat olduğu saptanmıştır. Bunu birincil OP grubunda ibandronat, risedronat, stronsiyum ranelat, kalsitonin, zoledronat, raloksifen, paratiroid hormon (PTH) ve hormon replasman tedavisinin (HRT) izlediği, ikincil OP grubunda ise risedronat, ibandronat, kalsitonin, stronsiyum ranelat, zoledronat, PTH, HRT ve raloksifenin izlediği belirlenmiştir (4).

Yıllardır OP tedavisine yönelik olarak kullanılan çeşitli ilaçlar konusunda pek çok bilgi sahibi olunduğu, sonuçta varılan noktada kemik döngüsüne müdahale eden ve yapısını etkileyen farmakolojik ajanların neden olabilecekleri etkilerin saptanmasında hastaların sürekli ve dikkatli izlemlerinin en kritik yaklaşım olduğu kanısı giderek hakim olmaktadır (5). Bununla birlikte OP’nin uzun soluklu ve oldukça zahmetli tedavi süreçleri gerektiren kronik bir hastalık olduğu, tedaviye yanıtsızlık sorunu yaşanan olguların klinisyenler açısından ciddi sorun oluşturdukları da göz önüne alınmalıdır.

Tedaviye Yanıt Nasıl Değerlendirilir?

OP tedavisi başlanan hastaların tedaviye yanıtı biyokimyasal belirteçlerin ve dual enerji X-ray absorpsiyometri (DXA) ile kemik mineral yoğunluğunun (KMY) ölçümüyle değerlendirilir (6,7). Tedaviye uyumu iyi olan ve yeterli kalsiyum/D vitamini takviyesi yapılan bir hastada yetersiz yanıt olduğu izlenimi uyandıran her olgu, ilacın terapötik etkinliğinin ortaya çıkması için gerekli süre geçtikten sonra incelenmelidir (1,8).

Farmakolojik tedavi alan hastalar için temel olarak aynı cihaz ile DXA takibi, 12 ya da 24 aydan daha fazla olmayacak şekilde yapılabilir. Glukokortikoid tedavisi alan hastalarda her 6 ile 12 ayda bir test yapmak gerekebilir (9). Aynı hastaya ait seri DXA sonuçları arasında yorum yaparken iki önemli noktaya dikkat etmek gerekir: değişim katsayısı (coefficient of variation, DK) ve en küçük anlamlı değişiklik (EKAD) (10). DK, tekrarlanabilirlik (precision) ölçütü olarak ifade edilebilir. Seri ölçümlerde ortaya çıkan farkı ifade eder ve % olarak ifade edilir (11). DK hesabı için 30 hastadan en fazla 1 ay aralık ile iki KMY ölçümü veya 15 hastadan üç KMY ölçümü yapılması önerilmektedir. Değerlendirmeye alınan hastalar, yaş ve kilo olarak en sık başvuran hasta grubu ile benzer olmalıdır (12). Ayrıca, kalite kontrol ve kalibrasyon için kullanılan fantoma (temsili kemik yapı) ait aylık, 3 aylık, 6 aylık ve yıllık DK’lar hesaplanarak invitro DK mutlaka takip edilmelidir. Normal çalışan bir DXA cihazının kısa dönem (3 ay) için DK’sı %0,35-%0,45, uzun dönemde (yıl) ise %0,50-%0,60 olmalıdır. Daha sonra DK değerinden EKAD hesaplanır (EKAD= DKx2,77). EKAD, iki ölçüm arasında ortaya çıkan farkın %95 olasılıkla anlamlı olmasını ifade eder (13). Her ne kadar KMY’deki küçük azalmalar tedaviye yanıtsızlık olarak düşünülebilir olsa da, gözlemlenen değişimler uygulanmakta olan tekniğin hata sınırları içerisinde olabilir. Bu nedenle, KMY’de zaman içerisinde meydana gelen değişimler EKAD ile kıyaslanmalıdır (7) Birbirini takip eden ölçümlerde KMY’deki değişim EKAD’dan fazla ise, bu değişim gerçek olarak düşünülür. Değişim EKAD’dan daha az ise aletin ölçüm varyasyonlarından kaynaklandığı düşünülür (14). Takipte öncelikli olarak lomber vertebra değerlerinin tercih edilmesi, ancak lomber vertebra değerleri teknik olarak geçersiz ise total kalça değerlerinin kullanılması önerilmektedir. Tedaviye yanıtı genel olarak zayıf olmasından dolayı ön kol DXA ölçümleri takipte kullanılmamalıdır. Bununla birlikte ön kol DXA ölçümleri hiperparatiroidizmi olan hastalarda takipte değerlidir (14).

Kemik, yaşam boyu yeniden yapılanmasını sürdüren dinamik bir dokudur. Kemik döngüsünün yapım ve yıkımı sırasında kana ve idrara çeşitli kemik matriksi elemanları geçer. Bunlar kemik dokusunun biyokimyasal belirleyicileridir. Bu belirleyiciler tanıda, tedaviye yanıtta ve ilaç etkinliğinin değerlendirilmesinde kullanılabilirler. Kemik yapımı; osteokalsin, kemik spesifik alkalen fosfataz, prokollajen tip I C-terminal peptid ve prokollajen tip I N-terminal peptid (PINP) ile takip edilebilirken, kemik yıkımı; hidroksipirolin, hidroksilizin glikozidleri, piridolin, deoksipiridolin, tartarata dirençli asit fosfataz, C-terminal tip 1 kollajen çapraz bağlı telopeptidi (CTX) ve N-terminal tip 1 kollajen çapraz bağlı telopeptidi ile izlenebilir (15). Tedaviye başlandıktan sonra, ilk olarak yıkım belirteçleri, ardından da yapım belirteçleri düşmeye başlar (16,17). Kemik yıkım belirteçleri antirezorbtif tedavi başladıktan 3 ay sonra, yapım belirteçleri ise 6 ay sonra ölçülebilir. İntravenöz bifosfonatlarla tedavide değişim daha da erken dönemde gözlenebilir (18).

KMY ile benzer şekilde, biyokimyasal belirteç değişimlerinin de klinik olarak anlamlı olması için, her bir belirteç için özel değişim katsayısının 2,77 ile çarpılması ile hesaplanan EKAD’dan fazla olması gerekir (1). Ancak bu biyokimyasal belirteçlerin kan ve ya idrar düzeyleri yaş, cinsiyet, ırk, gebelik, ilaçlar ve sirkadyen ritm ile değişmektedir. Bu değişkenlik, belirteçlerin güvenilirliklerini büyük oran da azaltmakta ve kullanımlarını sınırlandırmaktadır (7,19). Seri ölçümler günün aynı saatinde yapılmalıdır ve aynı analiz kullanmalıdır (1).

Tedaviye Yetersiz Yanıt Nedir?

Birçok hekim kemik döngüsü belirteçleri ve periyodik KMY ölçerek tedaviye yanıtı izlemektedir. Tedavi sırasında KMY’de önemli bir kayıp, kemik döngüsü belirteçlerinin düzeyinde beklenmeyen değişiklik ya da kırık gelişmesi durumunda genellikle tedaviye yetersiz yanıt olduğu kabul edilir ve farklı bir tedaviye geçilebilir. Tedaviye yetersiz cevabın tahmin edilmesinde; frajilite kırığı öyküsü, düşük 25(OH)vitamin D seviyeleri (<20 ng/mL) ve proksimal femurlarının yapısal analizlerinde ölçülen düşük kırık yükü önemli değişkenler olarak belirlenmiştir (20). Benzer şekilde, bir başka çalışmada da düşük vitamin D seviyeleri zayıf tedaviye cevap ile ilişkili bulunmuştur (21). Bir başka görüş ise; hastanın KMY gerçekten azalıyor olsa bile, hasta tedavi olmadan daha fazla kemik kaybetmiş olabileceğinden dolayı, bu durumun tedaviye yanıtsızlık olmadığı yönündedir (22).

Tedaviye yetersiz yanıtı tanımlamak için literatürde yapılan çok sayıda girişim kemik mineral yoğunluğu, kırık, ya da her ikisine dayandırılmaktadır (8). Del Puente ve ark. (23) alendronat ile tedavi edilen primer OP’li postmenopozal kadınları dahil ettikleri bir çalışmada, tedaviye yanıtsızları “başlangıç değerinin %2’sinden daha az bir KMY artışına sahip olanlar” olarak tanımlamışlardır. Heckman ve ark. (24) ise siklik etidronat veya günlük alendronat ile tedavi edilen hastalarda, yanıtsızları “başlangıca göre lomber vertebra ve femur boyun KMY’de azalma gösterenler veya tedavi altında iken kırığa maruz kalanlar” olarak değerlendirmişlerdir. Sawka ve ark. (25), “tedavi başlangıcından sonra 2 yıl içinde kırık gelişimi ya da tedavinin 13 ile 24 ayı arasında başlangıca göre %3 veya daha fazla KMY kaybı olması” olarak tanımladıkları tedaviye yanıtsızlığı, %18 olarak saptamışlardır. Lewiecki (13) EKAD’dan daha fazla KMY’de azalma gösterenleri yanıtsızlar olarak tanımlamıştır. ICARO çalışmasında ise yazarlar yanıtsızları, “en az 6 ay boyunca antirezorptif tedavi alan ve radyolojik olarak vertebrada yada vertebra dışı yeni frajilite kırığı oluşan hastalar” olarak tanımlamışlar ve yanıtsızlık için en sık rastlanan neden olarak hastanın tedaviye uyumsuzluğu gösterilmiştir (21). Jakob ve ark.’nın (26) yaptıkları retrospektif bir çalışmada, yanıtsızları “en az 12 ay boyunca tedaviye rağmen frajilite kırığı olan ve/veya yan etkiler ve/veya uyum problemleri yüzünden tedaviye devam edemeyen hastalar” olarak tanımlamış ve olguların %16’sının bu gruba ait olduğunu bildirmişlerdir. EUROFORS çalışma grubu, yetersiz yanıtı “12 aylık tedaviye rağmen vertebrada ya da vetebra dışında yeni bir kırılganlık kırığı olması, en az 24 aylık tedaviden sonra T-skorunun -3’un altında olması veya önceki 24 aylık tedaviye rağmen herhangi bir yerde KMY’de %3,5’den daha fazla azalma” olarak tanımlamıştır (27). 2009 yılında toplanan ve 80 romatologdan oluşan ODISSEE (Osteoporosis Diagnosis and Surveillance of Severity) komitesi; ciddi osteoporozu olan, yeterli kalsiyum ve D vitamini alan, antirezorptif ilaç kullananlarda düşük kemik belirteçleri veya stronsiyum kullananlarda KMY’de artış ile doğruladıkları, tedaviye uyumu %80’nin üzerinde olan kadınlarda yetersiz yanıt aşağıda belirtilenlerin herhangi birinin olması şeklinde tanımlamışlardır (28);

-    En az bir yıl tedaviden sonra major frajilite kırığı (omurga, femur boyun, el bileği ve proksimal humerusta düşük enerjili travma ile oluşan),
-    Birden fazla minor frajilite kırığı,
-    5 yıl sonra veya daha öncesinde minor kırığı olan hastalarda EKAD (0,03g/cm2)’dan daha fazla KMY azalması (iyi koşullarda gerçekleştirilen ölçümler sağlanarak).

Tedaviye yanıtsızlığın ne olduğu üzerine bir fikir birliğinin, mevcut uygulamaya homojenlik ve kesinlik sunacağını belirten Diez-Perez ve ark.’nın (8) önerdikleri tanımlar ise aşağıdaki şekilde olup tüm bu sonuçlar en az bir yıl tedavi altında olan iyi uyumlu hastalara göre hazırlanmıştır;
1. Yetersiz yanıt: Kırık gelişimi ve %2’den daha fazla KMY’de azalma
2. Olası yetersiz yanıt: Kırık gelişimi veya %2’den daha fazla KMY’de azalma
3. Yeterli yanıt: Kırık yok ve %2’den fazla KMY’de azalma yok
Ayrıca, “Tedaviye yetersiz yanıt çalışma grubu” tarafından Aralık 2012’de yayınlanmış olan son derlemede, kırık gelişimi ve KMY’deki değişimin yanı sıra EKAD’dan daha az olan CTX ve PINP azalmasının, antirezorpif ajanlarla tedaviye cevap vermede; EKAD’den daha az olan PINP artışının ise anabolik tedaviye cevap vermede başarısızlığın bir işareti olduğu ileri sürülmektedir (29).

Tedavi sırasında başlangıçta bir kemik kaybı olması, bu kayıp devam edecek anlamına gelmez. Yapılan bir çalışmada, tedavinin ilk yılında KMY değerinde %4’ten fazla kayıp olan hastaların %92’sinde 2. yılda KMY değerlerinde ortalama %4,8 artış olduğu tespit edilmiştir. Öte yandan, ilk yıl içinde KMY’de %8’den fazla artış olanların, sadece %36’sı 2. yıl KMY değerlerinde artış kaydetmeye devam ettiği de gözlenmiştir (22).

Her ne kadar tedaviye yanıtsız olarak değerlendirilse de, KMY’de azalma görülen tedavi altındaki hastalarda, kırık riskinin tedavi edilmeyen vakalara göre daha düşük olduğu bildirilmiştir (30). Alendronata karşı plasebo ile yapılan bir klinik çalışmanın analizinde plasebo alırken KMY kaybedenler ile alendronat alırken KMY kaybeden hastalar karşılaştırılmıştır. Kırık riski, KMY kaybına rağmen alendronat almış olan hastaların yaklaşık %50’sinde azalmıştır (22).

Tedaviye Yetersiz Yanıtı Olan Hastalara Yaklaşım Nasıl Olmalı?

DXA sonuçlarında stabilizasyon sağlandığında; kemik erimesinin durduğu, kırık riskinin azaldığı ve verilen tedaviye iyi yanıt alındığı sonucu çıkarılmaktadır. Bununla birlikte, tedavi altında KMY’de azalma da görülebilir. Bu duruma neden olabilecek faktörler Tablo 1’de yer almaktadır (9).

Günümüzde OP için çeşitli ilaçlar kullanılmaktadır. Ancak, bu ilaçların etkin olması için uzun süre kullanılmaları gerekir. Bifosfonatlara ait veriler göstermiştir ki; günlük ilaç alan hastaların yaklaşık %70’i, haftalık ilaç alan hastaların yaklaşık %60’ı bir yıl tamamlanmadan önce ilaç almayı bırakmıştır. Düşük ilaç uyumu, yüksek maliyetli ve sonrasında sıklıkla hastane yatışlarına yol açan kırık riskinin artışıyla ilişkilidir. Düşük ilaç uyumuna yol açan sebepler, kişisel inançlar ve koşullara dayandığından, ilaca uyumu artırma stratejileri her hastaya göre ayrı ayrı şekillendirilmelidir (31).

OP tedavisine yanıtsızlıkta göz ardı edilmemesi gereken bir başka faktör de hastaların ilacı yanlış kullanmaları ya da tedaviye uyumlarının yetersiz olmasıdır (7). Uyum eksikliği tüm tedavilerde önemli bir konudur; kronik hastalıklar ve OP bir istisna değildir. Osteoporotik hastalarda bir yıllık tedavide hastaların uyum oranları %26 ile %70 arasında değişmektedir (32). Tamamen veya neredeyse tamamen uyumlu hastalarla karşılaştırıldığında, uyum eksikliğinin kırık riskinde artışı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (33,34).

Solomon ve ark.’nın (35) çalışmasında OP tedavisinde bir yıllık uyum oranı %36 olarak bulunmuş ve düşük uyumla ilişkili değişkenler olarak aşağıdakiler belirlenmiştir:
1.    Uzun süreli ilaç kullanımına uyumsuzluğun önceden beri var olması,
2.    İlacın yan etkilerden endişe duyulması,
3.    Hastanın çok sayıda ilaç kullanıyor olması,
4.    OP’nin önemli bir sorun/hastalık olduğuna inanılmaması,
5.    OP’ye bağlı oluşabilecek bir kırığın engellilik oluşturacağına inanılmaması,
6.    İlaç kullanımının kendisinin aktif kalmasını sağlayacağına inanmaması,
7.    Sık alkol kullanımı.

Chenn ve ark.’nın (36) bu konuda yaptığı bir başka çalışmada ortalama ilaç alım oranı %78,9±27,5 ve bir yıllık bifosfonat tedavisine devam oranı %69 olarak bulunmuştur. İlaç alım oranı ≥ %80 olan hastaların tedaviye devam etme oranı 6., 12. ve 18. aylarda sırasıyla %90, %72 ve %62 olarak saptanmıştır. Yaşı <69 olanlar, daha iyi uyum gösterirken, bu hastalarda kırık öyküsünün olması daha iyi uyum ve ilaç devamlılığı ile ilişkili olarak bulunmuştur.

OP tedavisine rağmen kemik kaybı devam eden ve/veya kırık gelişen hastalarda, mutlaka altta yatabilecek ikincil nedene yönelik olarak öykü, fizik muayene ve uygun tetkikler ile ayrıntılı bir değerlendirme yapılmalıdır. Örneğin hipertiroidizm ya da primer hiperparatiroidizm gibi altta yatan durumların tedavileri KMY’yi %10 ile %20 arasında değişen oranlarda arttırdığından, ikincil OP’nin tanımlanması oldukça önemlidir (7). Tedaviye yetersiz yanıt olan hastalarda Tablo 2’de yer alan tetkiklerin yapılması önerilmektedir (37).

Tedaviye cevabın değerlendirilmesinde bir diğer önemli noktada, KMY’deki ve kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçlerinde beklenen değişimin büyüklüğünü bilmektir. Raloksifen ve kalsitonin gibi zayıf antiresorptif ajanlar, alendronat ya da risedronat gibi güçlü bifosfonatlara göre KMY’de daha az artışlara yol açarlar. Ayrıca hastalar arasında ilaçların biyoyararlanımda bireysel farklılıklar olabilir. Birçok hekim hastanın yaşı, kilosu ve renal fonksiyonuna bağlı kalmaksızın OP tedavisinde raloksifen, kalsitonin ve bifosfonatın rutsatlandırılmış standart dozlarını kullanırlar. Fakat bahsedilen bu faktörlerin yanı sıra diğer farmakokinetik ve farmakodinamik farklılıkların da tedavinin etkinliğini ve ilacın biyoyararlanımını etkileyeceği mutlaka akılda tutulmalıdır. Tüm bunlar göz önüne alındığunda, tedaviye yanıtsızlığın diğer potansiyel sebepler arasında zayıf bir antirezorptif ajanın kullanılması ve biyoyararlanımdaki farklılıklar da gösterilmektedir (7).

OP tedavisine rağmen kırık ortaya çıktığında, travmanın derecesi mutlaka değerlendirilir. Eğer KMY artmaktayken kırık vakası gelişirse, düşmenin darbesini azaltacak önlemler konusunda girişimde bulunulmalıdır. Eğer KMY’de azalma mevcutsa, daha önce belirtildiği üzere, ikincil OP nedenleri bakımından hasta incelenmeli, ayrıca kalsiyum ile vitamin D desteğinin ve alternatif OP tedavisinin gerekliliği göz önüne alınarak bir değerlendirme yapılmalıdır (7). Kanada’da yapılan bir çalışmada, siklik etidronat ya da alendronat kullanmakta olup KMY değerlerinde artış göstermeyen hastalar bifosfonatın yanı sıra günlük 1000 iu vitamin D ile desteklenmişlerdir. Bu yaklaşım lomber vertebra KMY değerinde önemli artışa neden olmuştur ve bu sonuçlar ışığında vitamin D desteğinin bifosfonatlara yanıtsızlık olan hastalarda yararlı olabileceği öne sürülmüştür (24).

Eğer kalçadaki ve/veya lomber vertebradaki KMY değerleri EKAD’dan daha fazla artış göstermişse, hastalar tedaviye devam etmeleri yönünde teşvik edilirler. Eğer bu iki bölgede de anlamlı bir KMY değişimi yoksa, yine de hastalara daha fazla kemik kaybının olmaması için ilaç kullanımının ve yaşam tarzı değişikliklerinin önemi vurgulanmalıdır (7).
OP tedavisi altında hastalarda yeni kırıklar ortaya çıkmamış, KMY değerleri yükselmiş ve kemik belirteçleri antirezorptif tedaviden beklenen ölçüde azalmış ise (denosumab ile en büyük, raloksifen veya kalsiyum desteği ile en küçük) tedaviye devam edilmelidir. Aksine, tedavinin başlangıcından bir yıl sonra bu bahsi geçen kriterler sağlanamamışsa, kullanılan ilacın değiştirilmesi düşünülmelidir (20). Bununla birlikte, ilacı kullanım şekli ve tedaviye uyumu hastaya sorulup, eğer bunlarda herhangi bir sorun yoksa sekonder faktörler açısından değerlendirildikten sonra ilacın değiştirilmesi daha uygun olacağı da unutulmamalıdır. Ayrıca, eğer tedaviye uyum daha fazla iyileştirilemiyorsa ve ikincil OP sebepleri de ekarte edilmiş ise, aşağıdaki durumların varlığında da tedavinin değiştirilmesi önerilmektedir (29):

1.    İki ya da daha fazla yeni frajilite kırığı olması,
2.    Bir kırık gelişmesi ve tedavi esnasında belirgin bir azalma olmaksızın başlangıç serum CTX veya PINP değerlerinin yüksek olması, KMY’de belirgin azalma veya her ikisi birden,
3.    Hem serum CTX veya PINP değerlerinde belirgin bir düşüş olmaması, hem de KMY’de belirgin azalma olması.

İlaç değişiminin nasıl yapılacağı konusunda yeterli veri bulunmamakla birlikte ‘Tedaviye yetersiz yanıt çalışma grubu’ tarafından önerilen; daha güçsüz bir antirezorptif ajanın aynı sınıftan daha potent bir ilaç ile, oral yoldan kullanılan bir ilacın enjektabl formu ile, güçlü bir antirezorptif ilacın anabolik bir ajanla ile değiştirilmesidir. Bununla birlikte belirli bir tedaviye cevap vermede başarısız olan bir hastanın başka bir alternatif tedaviye olumlu cevap vereceğine dair kanıtlar da yetersizdir (29).                                                                            

Son Söz

Her ne kadar, bütün bu faktörler kontrol altına alınsa dahi OP tedavisi için mevcut olan ilaçların bütün frajilite kırıklarını önleyecek kapasitede olmadıklarını biliyoruz. Bu nedenle, OP hastalarının etkin bir şekilde tedavi edilebilmeleri için daha erken teşhis edilmeleri en önemli yaklaşımdır. Ayrıca hastalığın başarıyla tedavi edilebilmesi için yeni ilaçlar geliştirmek üzere ileri çalışmalara gereksinim olduğu da unutulmamalıdır.