Giris

Osteoporoz (OP), artmis kemik kirilganligina neden olan düsük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikro mimari yapisinin bozulmasi ile karakterize, kemigin yapisal yetmezligidir (1). Kemik kirilganliginda artma ile kalça, vertebra ve el bilegi kiriklari görülebilmektedir (2). Kiriklara bagli morbidite ve mortalitede artislarin olmasi nedeni ile erken dönemde tani konularak, etkin bir tedavi yönteminin baslanmasi ve OP’a bagli kiriklarin önlenmesi tedavide temel amaçtir. Literatürde, osteoporoz için çesitli risk faktörlerinin arastirilmasi ve bunlarin varliginda Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometri (DEXA) ile kemik mineral yogunlugunun degerlendirilmesinin, olusabilecek kirik riskini daha hassas olarak tahmin edilebilecegi bildirilmektedir (3).Dünya Saglik Örgütü osteoporozu DEXA ölçümlerine göre tanimlamistir (4). Ülkemizde uygulanan tedavi giderleri geri ödeme sisteminde de osteoporoz tedavisi DEXA sonuçlarina göre degerlendirildiginden, DEXA ölçümleri tani ve tedavi devami için altin standarttir (5). Bunun disinda bazi biyokimyasal parametreler de kemik yapim ve yikim göstergeleri olarak tani ve tedavinin takibinde kullanilmaktadir (6). Osteoporoz tedavisinde günümüze kadar birçok ilaç kullanilmakla birlikte bifosfonatlar, göreceli düsük yan etki profili ve kemik rezorbsiyonunun inhibisyonu etkisi ile osteoporoz tedavisi ve önlenmesinde yaygin olarak kullanilan ilaçlardir (3). Kemikte hidroksiapatit kristallerine baglanarak kemik yikimini azaltan stabil pirofosfat analoglaridir (7). Literatürde yeni kirik olusumunu azalttiklari, kemik mineral yogunlugunu (KMY) arttirdiklari ve biyokimyasal yapim ve yikim belirteçlerini azalttiklari bildirilmektedir (8,9). Bu çalismanin amaci, 5 yil bifosfonat tedavisi verilen osteoporozlu hastalarda ilaç kullaniminin birakilmasinin yeni kirik olusumu, kemik mineral yogunlugu (KMY) ve biyokimyasal parametrelere etkisini degerlendirmekti.

Gereç ve Yöntemler

Çalismamiza, Dünya Saglik Örgütü (4) tani kritelerine göre osteoporoz tani konarak, poliklinigimizde takip edilen ve oral bifosfonat tedavisi uygulanan postmenopozal 39 hasta dahil edildi. Hastalarin dosyalari retrospektif olarak incelendi. Metabolik, endokrin, bag dokusu hastaligi, kronik karaciger ve böbrek hastaligi olanlar ile malabsorbsiyon sendromu bulunanlar, kortikosteroid, antikonvulzan, heparin, tiroid hormonu, diüretik ve metotrexate gibi sekonder osteoporoz yapabilen ilaçlari kullanan hastalar çalismaya dahil edilmedi. Hastalarin ilk basvuru sirasinda yasi, boyu, kilosu, vücut kitle indexi (VKI), gebelik sayisi, menars ve menopoz yasi, kirik hikayesi ve kirik yeri, vücut yapisi, yeterli günlük kalsiyum (Ca) alimi, günlük çay, kahve ve alkol alimi ve sigara kullanimi, giyim tarzi, günlük fiziksel aktivite düzeyi ve soygeçmisinde annede kirik öyküsü kaydedildi. VKI, (kilo/(boy)2) kg/m2 cinsinden hesaplandi. Gebelik sayisi 5 ve üzeri, menars yasinin 16 üzeri, menopoz yasinin 45 alti ve 50 yasin altinda kirik öyküsünün olmasi risk faktörü ‘var’ olarak degerlendirildi. Vücut yapisinin VKI’nin £18,5 zayif, 19-24,9 ideal kilolu, 25-29,9 fazla kilolu, VKI ≥30 obez olarak ayrildi. Zayif olan hastalar risk faktörü ‘var’ olarak degerlendirildi. Günlük Ca aliminin degerlendirilmesinde, günde bir bardak süt içimi, bir kibrit kutusu kadar peynir ve 1 kase yogurt yemesi sorgulandi ve her gün, bazen (haftada 2-3 kez) ve asla olarak cevaplamasi istendi. Asla yanitini veren hastalar ‘risk faktörü var’ olarak degerlendirildi. Günlük 3-4 bardaktan fazla çay, 1 fincandan fazla kahve (150 mg) ve 2 bardaktan fazla alkolün düzenli kullanimi ve sigara içimi varliginda risk faktörü ‘var’ olarak degerlendirildi. Günes isiginin yetersiz maruziyetinin degerlendiriminde, giyim tarzina göre hastalar, tamamen tüm vücudu kapatan çarsaf giyimi, geleneksel olarak kollar ve bacaklari kapali giyim ve kollar ve bacaklari açikta birakacak sekilde modern giyim olarak ayrildi. Kapali kiyafet giyiminde, risk faktörü ‘var’ olarak degerlendirildi. Fiziksel aktivite düzeyinin degerlendirimi, sadece günlük yasam aktivitelerini içeren aktiviteleri olup, 30 dakikadan daha az yürüyüs yapanlar ‘düsük fiziksel aktivite düzeyi’, 30 dakikadan fazla günlük yürüyüs ve egzersiz uygulayanlar ise ‘yeterli fiziksel aktivite düzeyi’ olarak gruplandirildi. Düsük fiziksel aktivite düzeyi olan hastalar risk ‘var’ olarak degerlendirildi. Osteoporoza bagli fiziksel degisiklikler olan kifoz, 3 cm’den fazla boy kisalmasi ile spinal hassasiyet, sirt agrisi varligi not edildi. Dorsolomber ön-arka radyografileri çekilerek vertebral yükseklik kayiplari degerlendirildi. Hastalar 3-6 ay ara ile kontrole çagirilarak serumda karaciger, böbrek, tam kan sayimi, Ca, P, total ALP düzeyleri, 24 saatlik idrarda Ca düzeyleri degerlendirildi. Ilaci düzenli kullanimi, ilaç yan etkisi ve olusan klinik kirik varligi sorgulandi. Takipler sirasinda radyografik degerlendirme sadece klinik olarak kirik tanimlayan hastalara uygulandi. DEXA ölçümleri tüm hastalara iki kez yapildi ve total lomber ve kalça T skorlari kaydedildi. Ortalama 5 yil bifosfonat tedavisi alan hastalar, tanidan itibaren düzenli ve devamli bifosfonat tedavisi alan (Grup 1) ve 5 yil düzenli bifosfonat tedavisi aldiktan sonra çesitli nedenlerle ilaca sürekli ara vermek zorunda kalan ( Grup 2) hastalar olmak üzere 2 gruba ayrildi.Hastalarin poliklinigimize ilk basvuru sirasinda ve son degerlendirmede ölçülen total lomber ve femur T skorlari, Serum Ca, fosfat (P), total alkalen fosfataz (ALP) düzeyleri ile 24 saatlik idrarda Ca düzeyleri ile ilaç kullanim süreleri, tedaviyi düzenli uygulayip uygulamadiklari, ilacin kesilme nedeni, yan etki profili bakimindan iki grup karsilastirildi. Ayrica tedavi ve takip süresince hastadan alinan anamnez ile tespit edilen klinik olarak tanimlanmis kirik varligi bakimindan her iki grubun sonuçlari karsilastirildi. Serum Ca ve P düzeyleri mg/dl, ALP U/l, 24 saatlik idrarda Ca mg/gün cinsinden ölçüldü, KMY’lari vertebralardan (L1-L4 arasi anterior pozisyonda) ve proksimal femurdan (boyun, trokanter ve Ward’s üçgeninden) DEXA cihazi (Hologic) ile degerlendirildi.Verilerin analizi SPSS for Windows 11.5 paket programinda yapildi. Tanimlayici istatistikler Chi-kare testleri kullanilarak ortalama±standart sapma ve gözlem sayisi (%) seklinde gösterildi. Gruplar içinde degiskenler yönünden farkin önemliligi Wilcoxon Testi ile, gruplar arasinda ise Mann Whitney U testi kullanilarak arastirildi. p<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamli kabul edildi.

Bulgular

Çalismaya dahil edilen 39 hastanin tümü kadin (%100), yas ortalamasi 65,96±9,96 yil ve osteoporoz süresi 6,84±1,04 yil ve bifosfonat kullanim süresi 5,31±0,81 yil idi. Bifosfonat tedavisine düzenli olarak devam eden (Grup 1) 11 (2), ara veren (Grup 2) 28 (8) hasta mevcuttu. Osteoporoz için risk faktör sayisi hastalarin 39’unda (%100) 1, 15’inde (5) 2, 13’ünde (3) 3, 3’ünde (7) 4 ve 1’inde (6) 8 idi. Gruplara göre demografik özellikler ve osteoporoz risk faktörlerinin dagilimi ile gruplar arasi karsilastirma sonuçlari Tablo 1’de, fizik muayene ve radyografik degerlendirme sonuçlari ise Tablo 2’de sunuldu. Gruplar arasi karsilastirmada, her iki gruba ait demografik özellikler, osteoporoz risk faktörleri ve fizik muayene ile radyografik degerlendirme bulgularinin dagilimi benzerdi (5). Ilk basvuru sirasinda degerlendirilen KMY sonuçlari ile biyokimyasal parametrelerin gruplara göre dagilimi ve gruplar arasi karsilastirilmasi Tablo 3’de sunuldu. Gruplar arasi karsilastirmada total lomber vertebra ve kalça T skorlari ile serum ve 24 saatlik idrar degerlendirme bulgulari arasinda istatistiksel farklilik saptanmadi (5). Gruplarin kendi içinde, tani sirasinda ve son degerlendirmedeki total lomber vertebra ve kalça T skorlari ile serum ve 24 saatlik idrar degerlendirme bulgulari Tablo 4’de sunuldu.Grup içi karsilastirmalarda tani sirasindaki ve son degerlendirme zamanindaki total lomber vertebra ve kalça T skorlari ile serum ve 24 saatlik idrar ölçüm bulgulari arasindaki istatistiksel iliski her iki grup arasinda benzerdi.Kullanilan bifosfonat tipi ve süresi, ölçülen KMY degerleri ve biyokimyasal parametreler ile klinik olarak kirik ve ilaç yan etki görülmesi bakimindan gruplara göre son degerlendirme verilerinin dagilimi ve gruplar arasi karsilastirilmasi Tablo 5’de sunuldu.Grup 2’de ilacin 5 yil kullanimi sonrasi ara verme süresi 1,25±0,63 yil iken, ilaca ara verme nedenleri 15’inde (6) DEXA ölçüm skorlarinin -2,5’in üzerine yükselmesi, 9’unda (1) ilaç uyumsuzlugu, 4’ünde (3) yan etki görülmesi idi. Yan etki olarak 4 hastanin tamaminda (%100) gastrointestinal sistem rahatsizliklari saptandi. Grup 2’de 5 yillik ilaç tedavisi tedavi boyunca klinik olarak tanimlanmis kirik olusumu 1’inde (6), tedaviye ortalama 1,5 yil süre ile ara verildikten sonra yapilan son degerlendirmede 2’inde (1) iken, Grup 1’de 5 yillik kesintisiz tedavi boyunca klinik kirik olusumu 1’ünde (1) saptandi. Gruplar arasi yapilan karsilastirmada klinik olarak tanimlanan yeni kirik olusumu, DEXA skorlari ve biyokimyasal parametrelerde istatistiksel bir fark saptanmadi (5).

Tartisma

Çalismamizda, ortalama 5 yil bifosfonat tedavisi uygulanan postmenopozal osteoporozlu kadinlarda, ilacin devamli kullaniminin veya 5 yil kullanim sonrasi ortalama 1,5 yil ara verilmesinin total lomber ve femur T skorlari, biyokimyasal parametreler ve klinik kirik olusumu üzerine etkisi arastirildi. Demografik ve osteoporoz risk faktör dagilimi homojen olan iki grup arasinda, KMY ölçümleri, biyokimyasal parametreler ve anamnez ile tespit edilen kirik olusumu bakimindan istatistiksel farklilik saptanmadi. Bes yil bifosfonat tedavisi alan hastalarda ilaca ortalama 1,5 yil ara verilmesinin ilacin etkinligini azaltmadigi bulundu. Kadinlarda menopoz dönemine geçis ile östrojen hormonu düzeyleri azalmakta, östrojenin kemik metabolizmasi üzerindeki kemik yapim ve yikim arasindaki dengeleyici etkisinin ortadan kalkmasi ile birlikte kemik dokusunda yikim artmaktadir (10). Postmenopozal osteoporoz, menopoza giren kadinlarda yas ile iliskili olarak artis göstermekte, en önemli sonucu olan kirik gelisimi ile morbidite ve mortaliteye neden olmakta, ayni zamanda ciddi bir ekonomik yük olusturmaktadir (11). Bu sosyoekonomik sonuçlar, postmenopozal osteoporozun tani ve tedavisini önemli kilmaktadir.Osteoporoz gelisebilecek ve kirik riski yüksek olgularin erken dönemde saptanmasi için yapilan çalismalarda gebelik sayisi, VKI, menars ve menopoz yasi, menopoz öncesi kirik hikayesi, vücut yapisi, günlük Ca alimi, asiri çay, kahve, sigara tüketimi, ailede kirik hikayesi, giyim tarzi, fiziksel aktivite, 3 cm’den fazla kilo kaybi gibi risk faktörleri arastirilmistir. Yapilan çalismalarin bazilarinda bu osteoporoz risk faktörlerinin olusabilecek kirik riskini artirdigi, KMY ve biyokimyasal parametreler üzerinde etkili oldugu bildirilirken, bazi çalismalarda ise bu etkilerinin olmadigi gösterilmistir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13). Çalismamizda devamli ve aralikli bifosfonat tedavisi uygulanimi arasinda KMY ve biyokimyasal parametreler ile kirik olusumu bakimindan farklilik olup olmadigi arastirildigindan risk faktörlerinin literatürdeki gibi olasi etkileri yönünden her iki grupta risk faktörleri varligi degerlendirildi. Her iki grup arasinda risk faktörleri bakimindan istatistiksel fark saptanmadi (5). Osteoporoz tedavisinde kullanilan bifosfonatlar, kemik döngüsü ve kemik yogunlugundaki degisikliklerin yani sira kemigin kalitesi, yapisi ve direncini de olumlu yönde etkileyerek kirik riskini azaltmaktadirlar (14,15). Bifosfonatlarin kirigi önlemedeki etkinliklerinin KMY’da artis ve biyokimyasal parametrelerde azalma ile korelasyon gösterdigi bulunmustur (9,10,11,12,13,14,15,16,10,11,12,13,14,15,16,17).DEXA ile KMY’nin ölçülmesi osteoporoz tanisinda oldugu kadar, tedavi sonuçlarinin degerlendirilmesinde de kolay uygulanabilir, non invaziv ve duyarli bir yöntem olmasi nedeni ile tercih edilmektedir (18). Yapilan çalismalarda 1 yil süre ile bifosfonat tedavisi verilmesinin total lomber vertebra KMY’da %2,6-5,2, total kalçada ise %1,2-3 oraninda (19-21), 2 yil tedavi ile lomber bölgede %3,7-8,8, femurda %4,1-6,5 oraninda (22-24), 3 yil tedavi ile lomber KMY’de %9-9,6, kalçada %6 oraninda (25-27), 7 yil tedavi ile lomber KMY’de %11,4 oraninda (28) düzelme bildirmislerdir. Gastrointesinal yoldan alimlarinda %1 oraninda biyoyararlanimi olmakla birlikte, literatürde bifosfonatlarin kemik dokuda 10 yildan uzun bir süre kaldiklari ve tedavi birakildiktan yillar sonra bile kirik olusumu, KMY ve biyokimyasal parametreler üzerine olan etkilerinin devam ettigi gösterilmistir (29). Literatürde bununla ilgili yapilan çalismalarda, 3 yil bifosfonat tedavisi uygulanan hastalarda ilaç birakildiktan 1 yil sonra lomber ve kalça KMY’da %0,83 ve %1,23 oraninda azalmalar meydana geldigi, fakat bu degerlerin tedavi öncesinden istatistiksel olarak yüksek oldugu saptanmistir (30). 5 yil devamli ilaç kullanimi sonrasinda 2 yil plasebo verilen hastalarda ise tedavi öncesine göre total lomber KMY’de %8,9, femur boynu KMY’sinde %3,15’lik artis bulunmus (28), plasebo tedavisinin 3 yila uzatilmasi ile KMY üzerine etkinin devam ettigi bildirilmistir (31). Ayni çalismanin devami niteliginde, bir gruba 10 yil ilaç tedavisine devam edilmis, bir gruba ise 5 yil plaseboya devam edilmistir. 10 yil tedaviye devam edilenlerde tedavi öncesine göre total lomber KMY’de %13,7, kalçada %6,7 artis, plasebo grubunda ise lomber’de KMY: %9,3, total kalçada %3,4’lük artis saptanmistir. Bu çalisma sonucunda 10 yil ilaç tedavisine devam eden hastalarda lomber bölge KMY’lerinde devam eden artis olmakla birlikte kalça KMY’sinde ilk 3 yil sonrasinda ciddi bir artis, sonrasinda bir plato olustugu, 5 yil tedavi sonrasinda 5 yil plasebo uygulanan hastalarda ise tedavi öncesine göre halen yüksek oldugu, ilacin etkinliginde kademeli bir kayip oldugu bildirilmektedir (8). Bizim çalismamizda da literatürle uyumlu olarak ilaca devam eden grup ile ortalama 1,5 yil ara verenler arasinda istatistiksel bir fark saptanmamistir (5).Kemik döngüsünün biyokimyasal belirleyicileri kemik yapimi ve yikimi hakkinda bilgi veren, tekrarlanabilen ve uygulanmasi kolay parametreler olarak, kirik riskini belirlemede DEXA ölçümlerini tamamladigi bildirilmektedir (32). Osteoporozda son yillarda serumda total ve kemige spesifik ALP,osteokalsin, tip 1 kollagen amino ve karboksi peptidleri kemik yapim göstergeleri olarak, serumda tartarata dirençli asit fosfataz, idrarda hidroksiprolin, hem serumda hem de idrarda tip 1 kollagen C ve N peptid çapraz baglari, hidroksilizin, serbest ve total piridinolin ve deoksipiridinolin kemik yikim göstergeleri olarak ölçülebilen parametreler olarak gösterilmektedir (33). Bu parametreler disinda postmenopozal dönemde östrojenin etkisinin ortadan kalkmasi sonucu barsaklardan Ca emiliminin azalmasi ve idrarla Ca kaybi ile serum Ca düzeylerinde azalma, serum P ve idrar Ca düzeylerinde artma görülebildigi de bildirilmektedir (34).Poliklinigimizde hastalari takibe basladigimiz dönemde hastanemiz bünyesinde osteoporoz degerlendirme parametresi olarak serum Ca, P, total ALP ve 24 saatlik idrarda Ca düzeyleri bakilabildiginden, ilacin biyokimyasal degerlere etkisi bu parametrelerle gösterilmeye çalisilmistir. Çalismamizda ilk basvuru sirasinda serum Ca düzeyleri normal degerlerin alt sinirinda, serum P ve 24 saatlik idrarda Ca düzeyleri normal sinirlar içerisinde iken, serum ALP düzeyleri normalden yüksek olarak bulunmustur. Literatürde de Ca ve P düzeylerinin postmenopozal hastalarda normal sinirlar içinde olabilecegi, total ALP düzeyinin ise yüksek saptanabilecegi bildirilmektedir (5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35). Literatürde bifosfonat tedavisi sonrasinda erken döneminde kemik yikim göstergelerinde azalma olmakta, daha sonra bunu ALP düzeylerindeki degisiklikler izlemektedir (28,29,30,31). 5 yil ilaç kullanimi sonrasinda 2, 3 ve 5 yil plasebo ile takibe devam edilen hastalarda kemik yapim ve yikim ürünlerinde artislar oldugu, özellikle ilacin birakilmasindan sonraki 1 yilda en büyük degisimin saptandigi, fakat bu degisimlerin tedavi baslangiç degerlerinin altina inmedigi bildirilmistir (8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31).Bizim çalismamizda her iki grup arasinda son degerlendirme sirasinda ölçülen biyokimyasal parametrelerde istatistiksel farklilik saptanmamistir (5). Fakat önerilen ve son dönem çalismalarda sik olarak kullanilan duyarliligi yüksek parametrelerin tarafimizca degerlendirilememis olmasinin çalismamizin eksik noktalarindan biri oldugunu düsünüyoruz. Osteoporozun en önemli klinik sonucu kirik gelismesidir. Osteoporozda vertebra ve kalça kiriklarina bagli yaklasik %20 mortalite artisi bildirilmektedir (36). Bu nedenle ilaç tedavisinin etkinligini belirlemede kirik riskini ve yeni kirik olusumunu ne oranda azalttigi önemli kazanmaktadir. Bifosfonat tedavisi ile yapilan çesitli çalismalarda yeni vertebral ve nonvertebral kirik olusumunda azalmayi 1 yil tedavi ile %48-%81 (26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37), 3 yil tedavi ile %38-50 (38,39), 4 yil tedavi sonunda ise %44 oraninda saptamislardir (25). Ilacin kemik üzerindeki uzun süreli etkisinin degerlendirildigi çalismalarda 3 yil tedavi sonrasi 1 yil ilaçsiz takip sonunda yeni vertebral kirik gelisme orani %6,5 olarak bildirilmis, bu oran plasebo grubunda %11,6 olarak bulunmustur (30). 5 yil tedavisi sonrasi 2 yil ilaçsiz takip edilen hastalarda ise vertebral ve nonvertebral kirik orani %7-7,8 olarak saptanmis, 7 yil ilaca devam eden hastalara göre (1) kirik riskinin artmadigi, 5 yil verilen tedavinin etkilerinin 2 yil daha devam edebildigi bildirilmistir (28). Bu çalismanin 10 yila kadar uzatma takibinde 5 yil tedavi verilip daha sonra 5 yil tedavi daha tedaviye devam edenler ile plasebo alan hastalarda klinik vertebral kirik orani: %2,4-5,3, nonvertebral kirik orani: %18,9-19, morfometrik vertebral kirik orani ise %9,8-11,3 olarak bildirilmis, gruplar arasinda klinik vertebral kirik orani hariç istatistiksel farklilik bulunmamistir (8). 10 yila kadar uzatilan çalismada, bizim çalismamizda oldugu gibi kirik çalismanin son noktasi olarak kullanilmamis, yan etki olarak bakilmistir. Bizim çalismamizda da yeni kirik olusumu olarak belirtilen oranlar hastalarin takibi sirasinda gözlenen kiriklardir. Çalismamizin bir eksigi olarak hastalara 3-6 ay ara ile yapilan takiplerde düzenli bir dorsolomber grafi degerlendirmesi yapilmamistir. Literatürde KMY’deki her %1’lik iyilesmenin kirik olusma riskini %0,3 azalttigi (40), biyokimyasal yikim belirteçlerinde %70’lik azalmanin kirik riskinde %40 oraninda azalma saglayacagi (41) ve bifosfonatlarin kirigi önlemedeki etkinliklerinin KMY’da artis ve biyokimyasal parametrelerde azalma ile korele oldugu bildirilmistir (9,10,11,12,13,14,15,16,10,11,12,13,14,15,16,17). Bu bilgilerin isiginda, çalismamizda Grup 1 ve 2 arasinda KMY ve biyokimyasal parametreler bakimindan istatistiksel farkliligin olmamasi bize yeni kirik gelisiminin, 5 yil kullanim sonrasi ilaca 1,5 yil ara verilse bile artmadigini, ilacin etkisinin devam ettigini düsündürmektedir.

Sonuç

Bifosfonatlar, osteoporoz tedavisinde etkinligi kanitlanmis ilaçlardir. Ortalama 5 yillik bir kullanim sonrasi ilacin ortalama 1,5 yil kullanimina ara verilmesi ile düzenli olarak ilaç kullanimina devam edilmesi arasinda yeni kirk gelisimi, total T skorlari ve biyokimyasal parametreler bakimindan fark bulunmamakta, ilacin etkinligi devam etmektedir.