Diğer

Postmenopozal Osteoporozda Alendronat Tedavisinin Kemik Yogunlugu ve Kemik Belirteçleri Üzerine Olan Etkisi

  • S. Aki
  • R.G. Gulbaba
  • N. Eskiyurt

Turk J Osteoporos 2002;8(1):-

ÖZETTek-kör, randomize, kontrollü olarak düzenlenen bu çalismanin amaci; postmenopozal osteoporozlu kadinlarda 12 aylik alendronat tedavisinin, kemik mineral yogunlugu (BMD) ve kemik yapim, yikim belirteçleri üzerine olan etkilerini degerlendirmekti. Çalismaya, BMD’si eriskin, premenopozal kadinlarin ortalama BMD’sinden en az 2 standart sapma (SD) düsük olan kadinlar alindi. Tedaviye alinan hastalar randomize olarak iki gruba ayrildilar. Oniki ay süreyle kontrol grubu olarak alinan hastalara (n=112)  günde 500 mg elementel kalsiyum içeren tablet, tedavi grubuna alinan hastara (n=158)  ise, günde 10 mg alendronat ve 500 mg elementel kalsiyum içeren tablet verildi. Her iki tedavi grubundaki hastalarin tedavi öncesi özellikleri benzerdi. Onikinci ayda alendronat grubundaki hastalarin BMD’sinde kontrol grubuna ve tedavi öncesine göre anlamli bir artis kaydedildi (pAnahtar kelimeler: Postmenopozal osteoporoz,alendronat, kemik mineral yogunlugu, kemik yapim, yikim belirteçleriABSTRACTThe objective of this blind, randomized controlled study was to evaluate effect of 12 months alendronate treatment on bone mineral density (BMD) and bone formation, resorption markers in postmenopausal osteoporotic women. Women with BMD values at least 2 standard deviations (SD) below BMD of adult premenopousal women were included in the study. Patients were randomized into two groups. The control group (n=ll2) received 500 mg daily elemental calcium, while the treatment group (n=l58) received 10 mg alendronate plus 500 mg daily elemental calcium for 12 months. Patient demographics were comparable in both groups before treatment. After 12 months, BMD of patients in alendronate group was increased significantly as compared to BMD before treatment and BMD in control group (pKey words: Postmenopausal osteoporosis, alendronate, bone mineral density, bone formation, resorption markers.

GIRIS

Osteoporoz; kemik kütlesinde azalma, kemik mikroyapisinin bozulmasi ve kirik riskinin artmasi ile karakterize, özellikle vertebra, el bilegi ve kalçada kemik kirilganliginda artis ile seyreden sistemik bir hastaliktir (1,2). Postmenopozal osteoporoz; menopozda kemik döngü hizinin artmasiyla, yapim ve yikim hizi arasindaki dengenin yikim lehine bozulmasina bagli olarak gelisen kemik kaybidir (3). Bifosfonatlar osteoporozlu postmenopozal kadinlarda rezorpsiyonu inhibe ederek kemik mineral yogunlugunu (BMD) arttirirlar (4). Üç yil alendronat tedavisiyle BMD’de, ölçüm yapilan (Lomber bölge, proksimal femur) tüm bölgelerde plaseboya göre anlamli artislar saglanmistir (5-7). Alendronat,osteoporozlu postmenopozal kadinlarda vertebra ve vertebra disi kirik sikligini azaltan ve kemik kitlesini arttiran etkin bir amino bifosfonattir (4,5,5,6,7,8) Kemik yapim ve yikim belirteçlerinin ölçülmesi, kemik yapim ve yikim hizi hakkinda güvenilir bilgiler elde etmeyi mümkün kilmaktadir. Son 10 yilda gelistirilmis biokimyasal belirteçler sayesinde, özellikle tedavi sirasinda kemik yapim ve yikim hizinda görülen degisikler hakkinda bilgi sahibi olmaktayiz. Menopozdan sonra kemik yapim ve yikim belirteçlerindeki anlamli artislar, artmis kemik döngü hizinin göstergesidir (9). Premenopozal döneme göre postmenopozal dönemde kemik yapim ve yikim belirteçlerindeki anlamli artislar, menopozu takip eden 2-5 yil içinde önemli kemik kaybina neden olmaktadir (10). Antirezorptif tedaviyi takip eden kisa dönem (Rezorpsiyon belirteçlerinde ilk 3 ayda, formasyon belirteçlerinde ilk 6 ayda) içinde kemik belirteçlerinde belirgin bir azalma oldugu ve bunun 2 yil içinde lomber ve proksimal kalça BMD artisiyla belirgin korelasyon gösterdigi belirtilmistir (11). Tek-kör, randomize, kontrollü olarak düzenlenen bu çalismanin amaci; postmenopozal osteoporozlu kadinlarda 12 aylik alendronat tedavisinin, BMD ve kemik yapim, yikim belirteçleri üzerine olan etkinligini degerlendirmekti.


MATERYAL METOD

Çalismamiza, Istanbul Tip Fakültesi, osteoporoz ünitesine basvuran hastalar dahil edildiler. Çalismaya katilim açisindan uygun olan kadinlar en az 6 aydir postmenopozal dönemde olan, 80 yasin üzerinde olmayan ve lomber vertebra (L1-L4) BMD’si eriskin, premenopozal kadinlarin ortalama BMD’sinden en az 2 standart sapma (SD) düsük olanlardi. Kemik veya mineral metabolizmasini etkileyen hastaligi olanlar, son 1 yil içinde belirgin gastrointestinal sistem (peptik ülser, özafagus hastaligi olanlar v.b) hastaligi olanlar, mide asit salgilanmasini engelleyen ilaç kullananlar, son 6 ay içinde östrojen, progestin, bifosfonat, calcitonin, D vitamini metaboliti ve glukokortikoid alanlar çalisma disi birakildilar.Tedaviye alinan hastalar randomize olarak iki gruba ayrildilar. Kontrol grubuna dahil edilenler 12 ay süreyle karbonat tuzu olarak günde 500 mg elementel kalsiyum içeren tablet aldilar. Hastalara kalsiyum tabletlerini aksam yemegi sirasinda 1 bardak su ile almalari önerildi. Tedavi grubuna alinan hastara ilacin emilim ve güvenlik kurallari anlatilarak, 12 ay süreyle günde 10 mg alendronat ve karbonat tuzu olarak günde 500 mg elementel kalsiyum içeren tablet verildi.Tedavi öncesi tüm hastalar kapsamli fizik muayeneden geçirilerek, dorso-lomber (AP ve lateral) grafileri çekildi ve genis kapsamli kan ve idrar tahlilleri yapildi. Hastalar tedavinin 6.ve 12. aylarinda sinirli kontrol muayenesinden geçirildi, standart kan ve idrar tahlilleri tekrarlanarak takip edildiler. Bu kontroller sirasinda tedaviye devam edemeyecek derecede ilaca bagli istenmeyen etkiler gelisen hastalar çalisma kapsamindan çikarildilar. Tüm hastalarin tedavi öncesi ve tedavinin 12. ayinda Hologic QDR-4500W model cihaz kullanilarak Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) yöntemi ile lomber omurga (L1-4) ve proksimal femur (femur boynu ve büyük trokanter) BMD ölçümleri yapildi. BMD ölçümlerinin hepsi Cerrahpasa Tip Fakültesi Nükleer Tip A.D’inda tek merkezde yapildi. Çalismamizin birinci son noktasi lomber bölge BMD’sindeki degisikliklerdi. Ikinci son nokta proksimal femurdaki BMD degisiklikleri, diger son noktalar ise kemik yapim ve yikim belirteçlerindeki degisikliklerdi.Kemik yapim [osteokalsin, kemige spesifik alkalen fosfataz (BALP)] ve yikim (deksipridinolin, pridinolin) belirteçleri tedavi öncesi, tedavinin 6. ve 12. aylarinda ayni merkezde degerlendirildi. Serum osteokalsin ve BALP seviyeleri radyoimmunassay metodu ile, çift antikor teknigi kullanilarak ölçüldü. Idrardaki deoksipridinolin ve pridinolin seviyelerinin ölçümünde ise enzim linked immunosorbent assay yöntemi kullanildi. Tedavinin BMD ve kemik yapim, yikim belirteçleri üzerine olan etkisinin gruplar arasinda degerlendirilmesinde independent-samples t testi, her tedavi grubu içinde degerlendirilmesinde ise paired-sample t testi kullanildi. Istatistiksel analizler, Statistical Package for Social Sciences (SPSS) programi kullanilarak gerçeklestirildi.


SONUÇLAR

270 hastanin 112’si kontrol 158’i ise alendronat grubuna randomize edildi. Her iki gruptaki hastalarin demografik özellikleri, tedavi öncesi BMD ve kemik yapim, yikim belirteçleri arasinda anlamli bir fark yoktu (Tablo 1). Kalsiyum grubunda 79 (%71) hasta, alendronat grubunda ise 118 (%75) hasta, toplam 197 (%73) hasta tedaviyi tamamladilar.Onikinci ayda alendronat grubundaki hastalarin BMD’sinde kontrol grubuna ve tedavi öncesine göre anlamli bir artis kaydedildi (Tablo 2). Ölçüm yapilan tüm bölgelerde gözlenen bu artis en fazla %4.8 ile lomber bölgedeydi. Onikinci ayin sonunda alendronat grubundaki bu BMD artisina karsilik, kontrol grubunda -%1.56’ya kadar varan BMD azalmasi oldugunu gördük.Alendronat grubunda kemik yapim ve yikim belirteçlerinde, tedavinin 6. ve 12. aylarinda kontrol grubuna ve tedavi öncesine göre anlamli bir azalma (sirasiyla, osteokalsin’de -%49.42, -%47.4, BALP’da -%24.7, -%23.1, deoksipridinolin’de -%44.2, -%50.6 ve pridinolin’de -%46.6,-%47.4) oldugunu gördük (Tablo 2). Tedavinin 12. ayinda 6. aya göre, kemik yapim belirteçleri üzerindeki bu baskilanmanin bir miktar azalsa da devam ediyor olmasi, yikim belirteçleri üzerindeki baskilanmanin ise artarak devam etmesi dikkat çekiciydi. Kontrol grubunda 6.ve 12. aylarda, kemik yikim belirteçlerinde yapim belirteçlerine göre daha belirgin olarak gözlenen bir azalma (sirasiyla, osteokalsin’de -%3.8, -%1.8, BALP’da -%0.9, %0.17, deoksipridinolin’de -%6.1,-%9.95 ve pridinolin’de -%3.9, -%6.01) mevcuttu. Her iki grupta tüm zaman noktalarinda, yapim ve yikim belirteçlerindeki bu azalma, alendronat grubunda kontrol grubuna göre daha belirgindi.


TARTISMA

Osteoporoz tedavisini degerlendiren çalismalarda kullanilan baslica sonuç ölçütleri arasinda BMD önemli yer almaktadir. Epidemiyolojik çalismalarda BMD’nin 1 SD (%10-14) kadar azalmasinin, kirik riskini iki katina çikardigi gözlenmistir (12,13). Kemik yogunlugu ve kirik riski arasindaki iliski, osteoporoz tedavisini degerlendiren klinik çalismalarda etkinlik ölçüsü olarak BMDnin kirik insidansina alternatif olabilecegini göstermektedir. Çift-kör, çok merkezli, genis vaka gruplarini içeren çalismalarda, üç yil oral alendronat kullanimi ile BMD degerlerinde belirgin artislar saglamistir. Günlük 10 mg oral alendronat kullanimi ile 2 yil sonra lomber bölgede %5.2-7.2, üç yil sonra ise lomber bölgede %6.8-9.6, proksimal femurda %5-8 BMD artislari saglanirken, plasebo alan gruplarda BMD degerlerinde azalma oldugu görülmüstür (4,5,6,5,6,7,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Alendronat tedavisiyle, BMD degerlerinde ilk 6 ila 12 ayda hizli bir artis saglandigi, bunu takip eden 2. ve 3. yillardaki artisin ise nonlineer oldugu belirtilmistir. Yedi yila kadar olan çalismalar lomber bölge BMD’sinin progressif olarak artmaya devam ettigini ve diger bölgelerdeki BMD artislarinin korundugunu göstermistir (15). Çalismalarda, günlük 10 mgr alendronat tedavisiyle lomber bölgede 2 yilda %1.25-1.96, üç yilda ise %1.8 BMD artisi oldugu gözlenmistir (6,7,7,8,9,10,11,12,13,14). Tedaviye bagli BMD artisinin tedavi süresince verilen kümülatif dozdan ziyade tedavi sirasinda kullanilan günlük doz ile iliskili oldugu görülmektedir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Farkli bölgelerin tedaviye farkli sekilde cevap verdikleri ölçüm yapilan bölgelerden alinan cevaplarda görülmektedir. BMD artisinin en fazla, lomber bölge gibi trabeküler kemik yapinin agrilikli oldugu bölgelerde oldugu görülmüstür (16). Çalismamizda günlük 10 mgr alendronat tedavisiyle, 12 ay sonra lomber ve proksimal femur (femur boynu ve büyük trokanter) bölgelerinden elde ettigimiz BMD artisi bizden önce yapilan çalismalardan elde edilenlerle benzerdi (4,5,6,7,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Önceki klinik, randomize çalismalarda hastalarin lomber bölge BMD artisi ortalama %5.06 idi ve bu artis, bizim çalismamizda gözlenen %4.8’lik BMD artisina oldukça yakindi. Oniki aylik tedavi sonunda, femur boynundaki ve büyük trokanterdeki BMD artislari sirasiyla %2.9 ve %3.8 olup, en fazla BMD artisinin trabeküler kemik agirlikli lomber bölgede oldugunu gördük. Tedavinin 12. ayinda alendronat grubunda elde ettigimiz BMD artisi, kontrol grubu ile karsilastirildiginda, her iki grup arasinda anlamli (p<0.001) bir fark vardi (Tablo 2).Kemik yapim ve yikimini gösteren belirteçler, osteoporozlu postmenopozal kadinlarda alendronat tedavisinin etkinligini degerlendirmek için yaygin olarak kullanilmislardir (17). Alendronatin yol açtigi osteoklastik aktivite baskilanmasi, kemik yapim ve yikim belirteçleri seviyelerindeki degisimler yardimiyla izlenebilmektedir (9). Bu konudaki arastirmalarda alendronat tedavi etkinliginin; kemik döngü hizi artmis bulunanlarda, azalmis olanlara göre daha belirgin oldugu gözlenmistir (9). Garnero ve arkadaslarinin çalismasinda da alendronat tedavisi ile yikim belirleyicilerinin yapim belirleyicilerine göre daha erken dönemde baskilandiklari, bu baskilanmanin 6-15 aylik süre içinde stabil bir seviyeye eristigi ve bu degisikliklerin kemik yogunluk ölçümlerinde izlenen belirgin bir artisla beraber oldugu bildirilmektedir (9). Kemik yikim belirteçlerinde doza bagimli olarak, alendronat (5-40 mg/gün) tedavisini takip eden ilk 3 ila 6 ay arasinda %47.3 ile %62.5 azalma oldugu bildirilmistir (14). Tedaviyi takip eden 12. ayda kemik yikim belirteçleri üzerindeki baskilanmanin tedavi öncesine göre (%40) azalarak da olsa devam ettigi gözlenmistir (6,7). Kemik yapim belirteçlerinin (BALP ve osteokalsin) tedaviyi takip eden 3 ay içinde ani bir azalma gösterdikleri ve 6. ve 9. aylarda en düsük seviyelerine indikleri görülmüstür (6,7,7,8,9,10,11,12,13,14). Osteokalsin seviyesi tedavi öncesine göre, alendronat (5-40 mg/gün) tedavisini takip eden ilk 6 ayda %57.5, onikinci ayda ise %45 oraninda azalmistir (6,7). Çalismamizda alendronat kullanan grupta 6. ayda tedavi öncesine göre, kemik yikim belirteçlerinde (pridinolin’de %44.2, deoksipridinolin’de %46.6) belirgin bir azalma oldugunu saptadik. Tedavinin 6. ve 12 aylarinda alendronat grubunda yapim ve yikim belirteçlerindeki bu azalma, kontrol grubuna göre anlamli (p<0.001) bir farki ifade ediyordu (Tablo 2). Yikim belirteçleri üzerindeki bu azalmanin tedavinin 12. ayinda da artarak (pridinolin’de %50.61, deoksipridinolin’de %47.4) devam etmesi, alendronat’in osteklastik aktivite üzerindeki baskisinin devam ettiginin bir göstergesiydi. Kemik yapim belirteçlerinde 6. ayda gözlenen azalmanin (osteokalsin’de %49.2, BALP’da %24.7), onikinci ayda hafifleyerek (osteokalsin’de %47.4, BALP’da %23.1) devam etmesi dikkat çekiciydi. Bu bulgular kemik yapim belirteçlerinin, alendronat tedavisiyle 6. ayda saglanan baskidan 12. ayda bir miktar kurtulduklarini, yikim bekirteçlerindeki baskinin ise 12. ayda da artarak devam ettigini göstermektedir. Çalismamizda, kemik yapim ve yikim belirteçlerinin 3. ayda, BMD’deki degisikliklerin ise 6. ayda degerlendirilmemis olmasi, tedavinin 12 aylik süreci içinde kemik yapim,yikim belirteçleri ve BMD degisiklikleri konusunda daha fazla yorum yapmamizi engellemektedir. Yukarda belirttigimiz noktalarin çalismamizin eksik yönleri oldugunu düsünmekteyiz. Çalismaya dahil olan hastalarimizin (BMD ve kemik yapim, yikim belirteçleriyle) takipleri devam etmekte olup, önümüzdeki yillarda daha uzun süreli takip sonuçlarimizi verecegimizi ümit etmekteyiz. Çalismamizda alendronat tedavisine bagli vertebral kirik sikligindaki azalmayi gözlemlemek için çektigimiz dorso-lomber grafilere ait verilerin daha uzun süreli takip sonuçlarimizla beraber vermenin uygun olacagi kanisindayiz.Sonuç olarak; osteoporozlu postmenopozal kadinlarda 12 aylik alendronat (10 mgr/gün) tedavisinin, tüm ölçüm yapilan bölgelerde BMD degerlerinde tedavi öncesine ve kontrol grubuna göre anlamli bir artisa, degerlendirme yapilan tüm zaman noktalarinda (6. ve 12. aylarda) kemik yapim ve yikim belirteçlerinde tedavi öncesine ve kontrol grubuna göre anlamli bir azalmaya neden oldugunu oldugunu gördük.


1. Melton JL III. How many women have osteoporosis now ? J Bone Miner Res . 1995;10:7-175.

2. Kanis JA, Melton JL III, Christiansen C, et al. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res . 1994;9:41-1137.

3. Riggs BL, Melton JL III. The prevention and treatment of osteoporosis. N Engl J Med . 1992;327:7-620.

4. Liberman UA, Weiss SR, Bröll J et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis..New Engl J Med . 1995;333:43-1437.

5. Devogelaer JP, Broll H, Correa-Rotter R et al. Oral alendronate induces progressive increases in bone mass of the spine, hip and total body over 3 years in postmenopausal women with osteoporosis. Bone . 1996;18:50-141.

6. Tucci JR, Tonino RP, Emkey RD, et al. Effect of three-years of oral alendronate treatment in postmenopausal women with osteoporosis. Am J Med . 1996;101:488-501.

7. Adami S, Passeri M, Ortolani S, et al. Effect of oral alendronate and intranasal salmon calcitonin on bone mass and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. Bone . 1995;17:90-383.

8. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet . 1996;348:41-1535.

9. Garnero P, Shih WJ, Gineyts E, et al. Comprasion of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response to alendronate treatment. J Clin Endoc Metab . 1994;79:700-1693.

10. Hannon Ra, Greenfield DM, Eaglaton AC, et al. Multiple measurements of markers of bone turnover predict change in bone mineral density (abstract). J Bone Miner Res . 2000;15:0-0.

11. Ross PD, Davis JW, Epstein R, et al. Pre-existing fractures and bone mass predict vertebral fracture incidence in women. Ann Intern Med.1992. 0;114:231-919.

12. Melton LJ, III Atkinson EJ, O’Fallon EM, et al. Long-term fracture prediction by bone mineral assessed at different skeletal sites. J Bone Miner Res. . 1993;8:33-1227.

13. Chesnut III CH, McClung MR, Ensrud KE, et al. Alendonate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: effect of multipl dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med . 1995;99:52-144.

14. Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R, et al. Long-term (7-year) efficacy and tolerability of alendronate, and effect of discontinuation. Bone . 2000;0:0-0.

15. Speroof L, Rowan J, Symons J, et al. The comparative effects on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA . 1996;276:403-1397.

16. Wendy J, Lee B, Barradell MT. Alendronate A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in postmenopausal osteoporosis. Drugs . 1997;53:0-415.