Diğer

Postmenopozal Osteoporozda Farkli Tedavi Protokollerinin Karsilastirilmasi(1)

  • Mehmet Portakal
  • Zühal E. Altay
  • Özlem Baysal
  • Gülsen Aykol
  • Tülay Öner

Turk J Osteoporos 2005;11(2):-

ÖZETBu çalisma, postmenopozal osteoporozlu kadinlarda kalsitonin, kalsiyum ve D vitamininden olusturulan üç farkli tedavi protokolünün kemik mineral yogunlugu (KMY) üzerine etkilerini karsilastirmak amaci ile planlandi. Çalismaya klinik ve laboratuvar tani yöntemleri ile osteoporoz tanisi konmus 90 olgu alindi. Olgular randomize olarak 3 gruba ayrildi ve 3 farkli tedavi seçenegi (Grup 1: Kalsitonin 200 IU + Kalsiyum 1000 mg/gün, Grup 2: Kalsitonin 200 IU + Kalsitriol 0.50 mcg + Kalsiyum 1000 mg/gün, Grup 3: Kalsitriol 0.50 mcg + Kalsiyum 1000 mg/gün) 1 yil süreyle uygulandi.KMY tedavinin baslangicinda, 6. ve 12. aylarda dual enerji x-ray absorbsiyometri (DEXA) yöntemi ile degerlendirildi. Tüm gruplarda 12. ay sonunda, DEXA degerlerinde rakamsal bir artis olmasina ragmen, sadece 2. grupta istatistiksel olarak anlamli sonuçlar elde edildi (pAnahtar kelimeler: Postmenopozal osteoporoz, kemik mineral yogunlugu, kalsitonin, kalsitriol, kalsiyumSUMMARYThis study was planned to compare the effects of three different treatment protocols including calcitonin, calcium and Vit D on bone mineral density (BMD) of postmenauposal women. 90 subjects who were diagnosed as osteoporosis with clinical and laboratory methods were included into the study. The patients were divided into three groups, randomly. Three different treatment protocols (group 1: Calcitonin 200 IU + calcium 1000 mg /day, group 2: Calcitonin 200 IU + calcium 1000 mg/day + calcitriol 0.50 mcg + 1000 mg/day) were administered for a period of 1 year.BMD was measured by the Dual energy X-ray absorbtiometry (DEXA) at the beginning, 6th and 12th months of the study. At the end of 12 months, although, we observed increase in DEXA values of all groups, the only statistically significant increase was observed in group 2 (pKey words: Postmenauposal osteoporosis, bone mineral density, calcitonin, calcitriol, calcium

GIRIS

Osteoporoz, düsük kemik kütlesi ve kemik mikroyapisinin bozulmasi sonucu kirilganliginin ve kirik olasiliginin artmasi ile karakterize sistemik bir iskelet sistemi hastaligidir (1).Yasam kalitesinin giderek önem kazanan bir kavram haline geldigi günümüzde osteoporoz sonucu olan kirik ve etkilerini gözardi etmek olasi degildir. Osteoporozun 2000’li yillarda toplumun her kesimini ilgilendiren önemli bir halk sagligi sorunu oldugu dünya tibbi tarafindan kabul edilmis bulunmaktadir. Çünkü son yillarda yasam süresi giderek artmaktadir. Ayrica osteoporoz nedeniyle olusan kiriklar is gücü kaybina, hastane yataklarinin isgal edilmesine, çok uzun süreli ve pahali ilaçlarin kullanilmasina neden olmakta ve ekonomik boyutlari itibariyle kronik hastaliklar içerisinde ön siralarda yer almaktadir (2-4).Iste tüm bu nedenlerle ostoporoz tedavisinde etkili ve güvenilir tedavi yaklasimlarina olan gereksinim giderek önem kazanmaktadir. Günümüzde osteo-porozun medikal tedavisi kalsiyum, D vitamini, bifosfonatlar, kalsitonin, HRT ve SERM’ler gibi farkli ilaç gruplariyla yapilmaktadir. Fakat tamamen güvenilir, etkili ve genel olarak kabul edilmis bir tedavi protokolü henüz tanimlanmamistir (1).Kalsiyum, kemik döngüsünü baskilamasi, kemigin mineralizasyonunda gerekli olmasi ve pozitif kalsiyum dengesinin sürdürülmesi açisindan osteoporoz tedavisinde önemli bir yere sahiptir. Postmenopozal dönemde kalsiyum ihtiyacinin artmasi ve besinlerle alinan kalsiyumun biyoyararlaniminin %30 olmasi sebebiyle osteoporozda uygulanan kombinasyon tedavilerinde ek kalsiyum verilmesi önerilmektedir (5,6).D vitamini kemik rezorbsiyonunu baskilamasi yani sira intestinal kalsiyum absobsiyonunu arttirmasi nedeniyle osteoporoz ve osteopeni tedavisinde yaygin olarak kullanilmaktadir (7). Bununla birlikte kalsitriol ve onun analogu 1a(OH) D3’ün kemik kitlesi üzerine etkisiyle ilgili çalismalarin sonuçlari çeliskilidir (8-11).Kalsitonin, osteoklastik aktiviteyi durdurarak kemik rezorbsiyonunu azaltici etkilerinin gösterilmesiyle, osteoporoz tedavisindeki yerini almistir. Fakat osteoporoz tedavisinde kullanimiyla ilgili çalismalarin sonuçlari tartismalidir (12-14). Bu çalisma, postmenopozal osteoporozlu kadinlarda kalsitonin, kalsiyum ve D vitamininin sinerjik etkilerini ve bu üç ilaçtan olusturulmus üç farkli tedavi protokolünün kemik yogunlugu üzerine etkilerini karsilastirmak amaci ile planlandi.


MATERYAL VE METOD

Haziran 2001 - Agustos 2002 tarihleri arasinda Inönü Üniversitesi Turgut Özal Tip Merkezi Fiziksel Tip ve Rehabilitasyon Anabilim Dali Osteoporoz Poliklinigine basvuran 90 postmenopozal kadin olgu çalismaya alindi. Hastalarin yasi, kilosu ve boyu kaydedildi. Jinekolojik sorgulamada menars yasi, dogum sayisi, menopoz yasi ve süresi, ooferektomi ve histerektomi geçirip geçirmedigi ögrenildi. Ayrica hastalar günlük süt ve süt ürünleri tüketimi, yasam sekli, fiziksel aktivite düzeyi, sigara ve alkol aliskanliklari ve özgeçmiste böbrek ve karaciger hastaligi, diabetes mellitus, tiroid ve paratiroid hastaliklari ve romatolojik hastaliklarin varligi yönünden sorgulandi. Çalismaya alinan toplam 90 hasta randomize olarak, 3 farkli gruba ayrildi ve asagidaki antiosteoporotik tedavi protokollerinden birine dahil edildi. Bu 3 grup;Grup 1 (30 hasta): Kalsitonin 200 IU nasal sprey + Kalsiyum 1000 mg/günGrup 2 (30 hasta): Kalsitonin 200 IU nasal sprey + Kalsitriol 0.50 mcg + Kalsiyum 1000 mg/günGrup 3 (30 hasta): Kalsitriol 0.50 mcg + Kalsiyum 1000 mg/günHastalarin üç ayda bir sistemik iskelet ve kas sistemi muayenesi yapildi. Çalismaya katilan tüm hastalarda hemogram, sedimentasyon tetkikleri, serum kreatinin, glukoz, BUN, SGOT, SGPT, GGT, alkalen fosfataz (ALP), kalsiyum ve fosfor düzeyleri tedavi öncesi, tedavinin 6. ve 12. aylarinda ölçüldü. Kemik mineral yogunlugu, Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometre [Hologic QDR 4500 W (SIN 49584), Waltham, MA, USA] ile ölçüldü. Ölçümler tedavi öncesi, tedavinin 6. ve 12. aylarinda lomber omurga (L1-L4) ve sol kalçadan; femur boynu (Neck), trokanterik (Troch), intertrokanterik (inter) ve Ward’s üçgeni bölgesinden yapildi. Degerlendirmelerde lomber vertebra ve femura ait total T-Skorlari gözönüne alinmistir.Verilerin istatistiklerin analizi Windows 98 uyumlu SPSS 10.0 istatistik paket programi kullanilarak yapildi. Sonuçlarin analizi ve karsilastirilmasinda ANOVA, Chi Square ve Friedman testleri kullanildi. Ortalamalar “Mean ± SD” seklinde verildi. Istatistiksel olarak anlamlilik için p<0.05 degerleri anlamli olarak kabul edildi.


BULGULAR

Bu çalismaya postmenopozal osteoporoz tanisi almis 90 hasta alindi. Hastalarin demografik özellikleri Tablo 1’de verilmistir. Gruplar arasinda yas, boy, kilo, menopoz yasi ve süresi, menars yasi ve dogum sayisi yönünden anlamli fark yoktu (p>0.05).Hastalarin lomber vertebra ve femura ait tedavi öncesi KMY ölçüm sonuçlari Tablo 2’de, tedavinin 6. ve 12. aylarindaki KMY ölçüm sonuçlari Tablo 3’de verilmistir. Her üç grubun tedavi öncesi KMY degerlerinde istatistiksel olarak anlamli fark saptanmadi (p>0.05).Tedavi öncesi degerlere göre lomber vertebra ve femur KMY’nda 6. ve 12. aylardaki artis orani Tablo 4’de verilmistir.Grup 1’de lomber vertebra kemik mineral yogunlugunda tedavi öncesine göre 6. ayda artis görülmedi. 12. ayda ise %1 oraninda artis görüldü. Ancak bu artis tedavi öncesi degerlere göre istatistiksel olarak anlamli degildi (p= 0.07). Grup 2’de lomber vertebra KMY’de tedavi öncesine göre 6. ayda %1, 12. ayda ise %3 oraninda artis görüldü. Bu artis tedavi öncesi degerlere göre istatistiksel olarak anlamli bulundu (p= 0.0001). Grup 3’te ise lomber vertebra KMY’nda tedavi öncesi degerlere göre artis saptanmadi (p>0.05).Grup 1’de tedavi süresince femur KMY’de artis görülmedi (P>0.05). Grup 2’de, femurda tedavi öncesine göre 6 ayda tespit edilen %1’lik artis, 12. ayda da aynen devam etti. Ancak bu artis tedavi öncesi degerlere göre istatistiksel olarak anlamli degildi (p=0.07). Grup 3’te ise femur kemik mineral yogunlugunda 6. ayda artis tespit edilmezken 12. ayda % 1’lik artis saptandi. Bu artis istatistiksel olarak anlamli bulunmadi (p= 0.08).Her üç grubun tedavi öncesi ALP degerlerinde istatistiksel olarak anlamli fark saptanmadi (p>0.05). Gruplarin tedavi öncesi ve sonrasi ALP düzeyleri tablo 5’te, tedavi öncesi degerlere göre 6. ve 12. aylardaki ALP düzeylerindeki ortalama degisim oranlari tablo 6’da verilmistir.


TARTISMA

Osteoporozda tedavi konusundaki çalismalar büyük oranda daha ileri kemik kaybini önlemeye yönelik olmakla birlikte, bu alandaki tartismalar sürmektedir (15,16). Farkli tedavi programlarinin etkinligini ve güvenilirligini gösteren pek çok çalisma vardir (17,18,18,19,18,19,20,18,19,20,21). Bu çalismalar, normal kalitede kemik mineral yogunlugunu artirarak kirik riskini azaltacak daha etkin, daha ucuz ve daha kolay kullanimi olan metodlari bulma arayisi yönündedir.Postmenopozal osteoporoz, kemik döngüsü hizinda artisin eslik ettigi ve kemik formasyonuna göre kemik rezorpsiyonunda artisla karakterize oldugundan, osteoklastik aktiviteyi inhibe eden antirezorptif ilaçlar, postmenopozal osteoporoz tedavisinde uygun ilaçlardir. Biz de mevcut çalismamizda; kemik yikim inhibitörlerinden kalsitonin ve kalsiyum ile hem yikim inhibitörü hem yapim stimülatörü (intestinal kalsiyum emilimini artirip, osteoblastlar üzerine direk stimulan etkisinden dolayi) olan aktif D vitamininin postmenopozal osteoporozlu kadinlar üzerindeki etkilerini arastirdik. Uyguladigimiz kalsitonin, kalsiyum ve kalsitriol dozlari literatür ile uyumluydu (13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23).D vitamini aktif metaboliti olan kalsitriol ile yapilan çalismalarda çesitli bölgelerde KMY’da artis bildirilirken bazi çalismalarda da KMY üzerine belirgin etki saptanamamistir. Bu farkli etkinligin temelinde vitamin D reseptör (VDR) genotiplerinin yattigi ve bu nedenle degisik toplumlarda VDR genotipinin saptanmasi geregi üzerinde de durulmaktadir (23,24,24,25).Kalsitonin özellikle yüksek döngülü osteoporozda aksiyel KMY’de net bir artis saglarken, appendiküler iskelette kemik kaybinin yavaslamasina neden olmaktadir (26). Çalismamizda kalsitonin+Ca alan grupta istatistiksel olarak anlamli olmamakla birlikte vertebra KMY’de bir artis gözlenirken, femur KMY degismemistir.Tolino ve arkadaslari 21 hastaya 200 IU/gün nazal kalsitonin ve 1000 mg kalsiyum vermisler; 6 ay ve 1 yil sonra KMY’de anlamli artislar bulmuslardir (27).Overgaard ve arkadaslari postmenopozal osteoporozu olan 81 kadin hasta üzerinde yaptiklari çalismada; I. gruba 200 IÜ/gün nazal kalsitonin ve 500 mg kalsiyum, diger gruba plasebo ve 500 mg kalsiyum tedavisi uygulamislardir. Bir yil sonra, 1. gruptaki 41 hastanin 31’inde KMY’de artis tespit edilirken plasebo grubundaki 40 hastanin 25’inin KMY’lerinde azalma tespit ettiklerini bildirmislerdir (28).Alparslan ve arkadaslari, iki gruba ayirdigi postmenopozal osteoporozlu hastalarda, intranazal salmon kalsitonin (200 IU/gün) ve siklik etidronat tedavisini karsilastirmis, kalsitonin verilen grupta lomber vertebra KMY’de %7.1 siklik etidronat grubunda ise % 4 oraninda artis meydana geldigini bildirmislerdir (29).Çalismamizda, postmenopozal osteoporozlu hastalarda kalsitonin tedavisinin, kalsitriol ve kalsiyumla beraber kullanildigi zaman hem lomber vertebra hem femurda kemik mineral yogunlugunu arttirdigi sadece kalsiyumla beraber kullanildiginda ise lomber vertebralarda etkili oldugu görülmüstür. Kalsitriol ve kalsiyum kullanilan grupta ise sadece femura ait kemik mineral yogunlugunda artis tespit edilmistir. Kalsitonin-D vitamini kombinasyon tedavisinin, kalsitonin veya D vitamininin tek basina kullanimina üstünlügü kesin olarak bilinmemektedir. Günümüzde yapilan farkli kombinasyon tedavileriyle ilgili çalisma sonuçlari ise çeliskilidir (11,12,13,14,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30).Eriksson ve arkadaslari tarafindan yapilmis çalismada 22 ileri osteoporozu olan vaka 2 gruba ayrilmis, 1. gruba 50 IU nasal kalsitonin, 500 mg elementer kalsiyum ve 0.5 mcg kalsitriol uygulanmis, diger gruba ise sadece kalsiyum ve kalsitonin 2 yil süreyle uygulanmis ve kombine tedavinin daha üstün olmadigi görülmüstür. Kalsitriolün parathormonu baskiladigi, kalsitonin etkisini arttirmak yerine ters etkilesimle, kemik rezobsiyonunu arttirabilecegi görüsü öne sürülmektedir (30). Gürlek ve ark.’nin yaptigi çalismada 30 kadin hasta 3 gruba ayrilmis. 1. gruba 14 gün 400 mg/gün etidronat, daha sonra 60 gün (5 siklüs/yil), 0.25 mcg günde 2 kez kalsitriol, 2.gruba 0.25 mcg günde 2 kez kalsitriol, 3. gruba 0.25mcg/gün kalsitriol ve günasiri 100 IU intranasal salmon kalsitonin 1 yil süreyle uygulanmis. 6. ve 12. aylarda KMY ölçümleri yapilmis. Kemik rezorbsiyonunda azalma saptanmasina ragmen, KMY’de 3 grup arasinda da anlamli bir fark bulunmamis (11). Ushiroyama ve ark. yaptiklari benzer bir çalismada postmenopozal osteoporozlu hastalarda uyguladiklari 1_ OH kolekalsiferol (0.25mcg günde 2 kez) ve kalsitonin (ayda iki kez im. 10 IU) kombinasyon tedavisiyle lomber vertebra KMY’de 12. ayda %3.44, 24. ayda %4.51 oraninda artis gözlemislerdir. Ushiroyama ve ark, çikan sonuçlarin farkliliginin, her iki çalismada uygulanan kalsitonin ve D vitamini kombinasyon tedavilerinin uygulama sekli, doz ve süre açisindan farkli olmasina bagli olabilecegini ileri sürmüslerdir (14). Bizim çalismamizda da kalsitonin+kalsitriol kombinasyonu uygulanan grupta, lomber vertebra KMY’de tedavi öncesine göre 6. ayda % 1, 12. ayda ise % 3 oraninda artis görüldü.Çalismamizda kemik formasyonunun en güvenilir göstergesi olan osteokalsin ve kemik rezopsiyonunun en duyarli göstergesi olan idrar pridinolin ve deoksipridinolin gibi biyokimyasal testlere olanaksizliklar nedeni ile bakilamadi. Yapilan rutin biyokimyasal tetkiklerde spesifite ve sensitivitesi düsük olmakla birlikte kemik formasyon belirleyicilerinden olan ALP degerlerine bakildi. Kalsitonin tedavisinin uygulandigi grup 1’de ALP 6. ve 12. ayda hizli bir düsme egilimi gösterirken, kalsitonin+kalsitriol kombinasyon tedavisinin uygulandigi grup 2’de tedavinin 12. ayinda ALP düzeyindeki düsüsün, 6. aydaki düsüse göre nispeten sabit düzeyde kalmasi, kalsitriolün osteoblastlar üzerinde uyarici etkide bulunarak, kalsitonin indükledigi inhibisyonu iptal etmesi ve böylece hastaligin seyrini olumlu etkilemesi ile açiklanabilir. Yine kalsitriol tedavisinin uygulandigi grup 3’de ALP düzeylerindeki azalma istatistiksel olarak anlamli degildi (Sekil 1).Sadece aktif D vitamini metabolitleri kalsitonin sekresyonunu modifiye etmez, kalsitonin de vitamin D aktivasyonunu stimüle eder. Baska bir deyisle kalsitonin ve 1,25 dihidroksi vitamin D birbirlerinin etkilerini sinerjistik olarak artirirlar ve bu da kemik metabolizmasini olumlu yönde etkiler (14).Sonuç olarak, postmenopozal osteoporoz için çok sayida medikal tedavi protokolü önerilmistir. Ancak bu durum hiçbir tedavi protokolünün osteoporotik hastalar açisindan tam olarak tatmin edici olmadigini ortaya koymaktadir. Çalismamizda uyguladigimiz kalsitonin+kalsitriol kombinasyon tedavisinin, postmenopozal osteoporozlu hastalarda vertebral KMY’yi arttirdigini ve uygun bir tedavi seçenegi olabilecegini, ancak farkli dozlarda ve daha uzun takip süreli çalismalarin yapilmasi gerektigini söyleyebiliriz.


1. 1. Eryavuz-Saridogan M. Osteoporozun tanimi ve siniflamasi. Gökçe-Kutsal Y (ed) Modern Tip Seminerleri: 19. Osteoporoz. Ankara, Günes Kitabevi, 2001:. 0;0:1-5.

2. 2. Gökçe-Kutsal Y. Osteoporoz. Beyazova M, Gökçe - Kutsal Y (ed): Fiziksel Tip ve Rehabilitasyon, Cilt 2. Ankara, Günes Kitabevi, 2000:. 0;0:1872-1893.

3. 3. Walker K, Dennison E, et al. Epidemiology of osteoporosis. Rheum Dis Clin North Am 2001: 27:. 0;0:1-18.

4. 4. Sindel D. Osteoporozda tani yöntemleri. Fiziksel Tip ve Rehabilitasyon Dergisi, Osteoporoz özel sayisi 2002: 1:. 0;0:17-29.

5. 5. Reid IR. Osteoporosis: Non-HRT treatments. Reviews in Gynaecological Practice 2002: 2:. 0;0:48-53.

6. 6. Riggs BL. Ofallon WM, et al. Long- term effects of calcium supplementation on serum parathyroid hormon level, bone turnover, and bone loss in elderly women. J Bone Miner Res 1998: 13:. 0;0:168-174.

7. Rodriguez- Martinez MA, Garcia-Cohenb C. Role of Ca 2+ and vitamin D in the prevention and treatment of osteoporosis. Pharmacology &. 0;0:0-0.

8. 8. Ushiroyama T, Okamura S, et al. Efficacy of ipriflavone and 1_ vitamin D therapy for the cessation of vertebral bone loss. Int J Gynecol Obstet 1995: 48:. 0;0:8-283.

9. 9. Orimo H, Shiraki M, et al. Reduced occurence of vertebral crush fractures in senil senile osteoporosis treated with 1(OH) vitamin D3. Bone Miner 1987: 3:. 0;0:47-52.

10. 10. Ott SM, Chesnut III CH. Calsitriol treatment is not effective postmenoposal osteoporosis. Ann Intern Med 1989: 110:. 0;0:74-267.

11. 11. Gurlek A, Bayraktar M, et al. Comparison of calcitriol treatment with etidronate-calcitriol and calcitonin-calcitriol combinations in Turkish women with postmenopousal osteoporosis: a prospective Study. Calcif Tissue Int 1997: 61:. 0;0:39-43.

12. 12. Silverman SL. Calcitonin. Rheum Dis Clin North Am 2001: 27 (1):. 0;0:187-196.

13. 13. Chesnut CH, Silverman S, et al. A randomized trial of nasal sprey salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: The prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med 2000: 109 (4):. 0;0:267-276.

14. 14. Ushiroyama T, Ikeda A, et al. Effects of the combined use of calcitonin and 1_-hdroxycholecalciferol on vertebral bone loss and bone turnover in women with postmenopausal osteopenia and osteoporosis: a prospective study of long-term and continuous administration with low dose calcitonin. Maturitas 2001: 40:. 0;0:229-238.

15. 15. Tüzün F, Akarirmak Ü, Dinç A. Osteoporozda tedavi. Tüzün F, Akarirmak Ü, Dinç A (eds): Kemik ve eklem dekadinda osteoporoz, Aventis, Istanbul, 2002:. 0;0:99-121.

16. Work JD. Osteoporosis. 0;0:0-0.

17. 17. Azria M, Copp D, Zanelli JM. 25 years of Salmon Calcitonin from synthesis to therapeutic use. Calcif Tissue Int 1995: 57:. 0;0:405-408.

18. 18. Watts NB. Treatment of osteoporosis with biphosphonates. Rheum Dis Clin North Am 2001: 27 (1):. 0;0:197-214.

19. 19. Mc Clung MR, Geusens P. Effect of risedronate. Hip intervention program study group. N Eng J Med 2001: 344 (5):. 0;0:333-340.

20. 20. Gallagher JC. Role of estrogens in the management of postmenopausal bone loss. Osteoporosis. Rheum Dis Clin North Am 2001: 27 (1):. 0;0:143-162.

21. 21. Delmas PD. Effect of Raloxifene on mineral density. N Eng Med, 1997, 337:. 0;0:1169-1174.

22. 22. Hepgüler S. Postmenopozol osteoporozda tedavi prensipleri. 19. Ulusal FTR kongresi, konferans metinleri kitapçigi, 2003:. 0;0:39-43.

23. 23. Tilyard M, Spears G. Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol. N Eng J Med 1992:. 0;0:326-357.

24. 24. Riggs BL. Vitamin D receptor genotypes and bone density. N Eng J Med 1997: 337:. 0;0:267-274.

25. 25. Ott S, Chesnut CH Calcitriol is not effective in postmenoupousal osteoporosis. Am Intern Med 1999: 110:. 0;0:267-274.

26. 26. Reginster JR Management of high turnover osteoporosis with calcitonin. Bone. 1998: 13:. 0;0:37-40.

27. 27. Tolino A, Romono L. Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitonin nasalsprey. Int J Clin Pharmacol Toxicol 1998: 31 (7):. 0;0:358-360.

28. 28. Overgaard K, Riis B. Effect of intranasal salmon calcitonin therapy on bone mass and turnover in postmenopausal women: Calcif Tissue Int 1998: 55 (2):. 0;0:82-86.

29. 29. Alpaslan N, Aktas I, et al. Postmenopozal ostoporozun tedavisinde kalsitonin ve etidronat tedavisi sonuçlarinin karsilastirilmasi. Fiziksel Tip ve Rehabilitasyon Dergisi, 1997: 2:. 0;0:25-28.

30. 30.Eriksson SA, Lindgren JU. Combined treatment with calcitonin and 1,25-dihydroxyvitamin D3 for osteoporosis in women. Calcif Tissue Int 1993: 53:. 0;0:26-28.