Giriş

Osteoporoz (OP), düşük kemik kitlesi ile kemik mikro mimarisinde bozulmayla karakterize ve kırıklara yatkınlıkta artışa neden olan sistemik metabolik bir kemik hastalığıdır (1-3). Ülkemizde yapılan geniş çaplı ve güncel iki çalışmada OP sıklığı 12,9-19,6 olarak bildirilmiştir (2-4). Osteoporotik kırıklar hem morbidite ve mortaliteyi artırmakta hem de önemli bir sosyo-ekonomik maliyet oluşturmaktadır (5). OP’yi önleme, teşhis ve tedavisindeki uygulamalar, kırıkları ve sekellerini engelleyebilir (6). Bifosfonatlar (BF), vertebra, kalça ve vertebra dışı kırık riskini azaltmak için etkinliği kanıtlanmış ilk basamak ilaçlardır. Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından OP’nin önlenmesi ve tedavisinde kullanılması onaylanan BF, alendronat, ibandronat, risedronat ve zoledronik asitdir (6-8).

OP tedavisinde oldukça yaygın olarak kullanılan BF kemikte hidroksiapatite bağlanıp, pirofosfatazların etkisine direnç oluşturarak kemik yıkımını azaltırlar. OP tedavisinde kullanılan BF’lerin oral ya da parenteral formları mevcuttur. Çeşitli çalışmalarda değişik etkinlik ve yan yen etki oranları bildirilmiştir (5-8). Diğer yandan tedavide seçilen ilacın etkinliği yan etkisi ve hastanın uyumu önemlidir (9,10). Bununla birlikte farklı BF’lerin, değişik formalarının etkinlik, yan etki ve ilaç kullanım uyumunu karşılaştıran az sayıda çalışma mevcuttur (11-13).

Bu çalışmamızda postopmenopozal OP tedavisinde kullanılan oral ve parenteral BF’lerin etkinliğini karşılaştırmayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Yazarın çalıştığı kliniklerde, 2010-2015 yıllarını kapsayan 5 yıllık dönemde postmenopozal OP tanısı konularak, oral ya da parenteral BF ile tedavi edilen 65 yaş ve üstü kadın hastalar çalışmaya dahil edildi. Hastaların tıbbi ve demografik bilgileri kaydedildi. Sekonder OP olguları ve dahil etmeme kriterlerinden olan (5); ek hastalığı olanlar (metabolik, endokrin, nöropsikiyatrik, malignensi gibi) veya alkol, sigara ve uzun süreli steroid kullanımı (≥5 mg ve ≥3 ay) olanlar, yatalak hastalar, kemik dansitometri taraması yapılacak bölgesinde (kalça ve vertebra) implant olan hastalar ve BF intoleransı veya diğer ciddi yan etkiler nedeniyle tedaviyi yarım bırakan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Lunar-DPX IQ cihazı ile kemik yoğunluğu taraması yapılan ya da Lunar değerlerine dönüştürülen (14) sonuçlar çalışmaya dahil edildi. Bu çalışmada 2013 yılında revize edilen 1964 Helsinki Deklarasyonu’nda bildirilen etik kurallara uyulmuştur. Hastalara sonuçlarının bilimsel amaçla kullanılacağı belirtilerek onamları alındı [Afyon Kocatepe Üniversitesi Girişimsel Olmayan Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (sayı ve karar no:  B.30.2.AKÜ.0.20.0504/08 ve 2013/1)].

Kemik yoğunluğu taraması: Ön-arka yönde vertebra (L1-L4) ve femur üst uç (Total) ölçümlerinde dikkat edilecek hususlar, cihazın bakım ve kalibrasyonları; Uluslararası Klinik Dansitometri Kurumu (15) ve Türkiye Nükleer Tıp Derneği (16) önerilerine göre yapıldı. Cihazların kalibrasyonları, testleri, kontrolleri ve fantom ölçümleri, sertifikalı teknisyenlerce düzenli olarak yapıldı. Katılımcıların boyları ve kaba giysileri çıkarılarak boy ve kiloları ölçüldü ve sonrasında Dual enerji X-ray absorbsiyometri (DEXA) ile taramaları yapıldı. OP’li olgular T-skorlarına göre Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ölçütleriyle belirlendi (5,15-17). Hastaların tedavisinin belirlenmesinde; hastanın tercihi (tablet ya da iğne kullanma isteği), eşlik eden rahatsızlığı (gastrit, ülser ve benzer nedenlerle BF intoleransı), Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) kriterleri ve hekimin tercihi etkili oldu. Tanı ve tedaviler için SGK geri ödeme kriterleri dikkate alındı.

Hastalar aldıkları tedaviye göre retrospektif olarak iki gruba ayrıldı. Oral BF alan 72 hasta grup O [alendronat 70 mg/hafta (n=25), ibandronat 150 mg/ay (n=24)], risedronat 35 mg/hafta veya 150 mg/ay (n=23) uygulandı). Parenteral BF alan 52 hasta grup P 25 hastaya yılda bir kez 5 mg zoledronat 15 dakika intravenöz infüzyon şeklinde ve 27 hastaya ise her üç ayda bir 3 mg intravenöz (İV) ibandronat İV infüzyon şeklinde hastane şartlarında uygulandı. İlaç uygulaması öncesi biyokimyasal testler değerlendirilerek renal fonksiyon bozukluğu olan hastalara uygulanmadı ve ayrıca tedavi sonunda oluşan yan etkiler kaydedildi. Ek olarak tedavi öncesi D vitamini replasman tedavisi yapılmadı ancak BF tedavisi başlanan tüm hastalara 800 IU/gün D3 vitamini, 1,200 mg/gün kalsiyum tedavisi verildi.

Hastalar periyodik kontrollere çağrıldı. Hastaların yakınmalarında artma ya da azalma ve yan etkiler not edildi. Ayrıca kapsamlı fizik inceleme yapıldı. Tedavilerini düzenli alan ve en az 2 yıl takibi yapılabilen 124 hastanın tedavinin 2. yıldaki sonuçları değerlendirildi. Kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve T-skorları DXA ile değerlendirildi.

İstatistiksel Analiz

Elde edilen veriler sayısal ve kategorik olarak sınıflandırılarak Excel’e kaydedildi. Tedavi öncesi ve ikinci yıl sonundaki değerleri istatistiksel olarak analiz edildi. Tanımlayıcı istatistikler; ortalama ± standart sapma ve yüzde olarak belirtildi.

Verilerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testiyle yapıldı. Anlamlılık analizlerinde: Grupların karşılaştırılmasında KMY ve T-skorundaki düzelme ortalamaları bağımsız t-testi ile karşılaştırıldı. Alt grup karşılaştırılmalarında ikiden fazla grup için Kruskal-Wallis, post-hoc analiz ve/veya iki grubun karşılaştırılmalarında ise Mann-Whitney U testi kullanıldı. Grup içi karşılaştırmalarda ise; tedaviden yararlanma düzeylerini değerlendirmek için tedavinin başlangıcındaki ve kontroldeki değerleri Paired t-test kullanılarak karşılaştırıldı. P<0,05 değeri anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Grup O (n=72) ve grup P (n=52) arasında ortalama yaş (71,5±6,14 ve 75,14±6,61) ve ortalama vücut kitle indeksi (VKİ) (26,73±5,73 ve 27,29±5,13) açısından istatistiksel anlamlı fark bulunamadı (sırasıyla; p=0,362 ve p=0,347).

Her iki grupta 2 yıllık tedavi sonucu tedavi öncesine göre; vertebra ve femur KMY ve T-skorlarında anlamlı düzelme olduğu görüldü (Paried t-test; Tablo 1). Hastaların her iki tedavi yönteminden fayda gördüğü değerlendirilmiştir.

Diğer yandan vertebra ve femur T-skorundaki ortalama düzelme bakımından grup P değerlerindeki düzelme daha iyiydi ve gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (sırasıyla p*=0,002 ve p=0,000; Tablo 1). Femur KMY değerindeki düzelme grup P’de daha iyiydi ve gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (p*=0,0034; Tablo 1). Buna karşın Vetebra KMY değerleri bakımından gruplar arasında anlamlı farklılık bulunamadı (p=0,064;
Tablo 1).

Alt grup karşılaştırmalarında; oral BF grubunda femur T-skorunda alendronat lehine gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark olmasına rağmen (p=0,031; Tablo 2), vertebra T-skoru, vertebra ve femur KMY değerlerindeki düzelme bakımından oral alt gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark bulunamadı (sırasıyla p=0,129, p=0,902 ve p=0,197; Tablo 2). Ayrıca alt grup karşılaştırılmasında hem grup O hem de grup P’de yaş ve VKİ bakımından gruplar arasında anlamlı fark bulunamadı
(Tablo 2, 3).

Parenteral BF grubunda vertebra ve femur T-skorundaki düzelme zoledronat alt grubunda daha iyiydi ve istatistiksel olarak anlamlıydı (sırasıyla p=0,035 ve p=0,025; Tablo 3). Buna karşın vertebra ve femur KMY değerindeki ortalama düzelme zoledronat grubunda daha iyi olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (sırasıyla p=0,091 ve p=0,068; Tablo 3).

Bu çalışmada oral BF’lerin tolere edilebilen gastrointestinal yan etkileri ve parenteral BF’lerin İV uygulanması sonrası görülen ve hastalar tarafından tolere edilebilen influenza benzeri semptomlar dışında ciddi yan etkiler nedeniyle tedaviyi yarım bırakan hastaların sonuçları değerlendirilmedi.

Tartışma

OP taraması ve tanısı için en yaygın kullanılan DXA yöntemi ile kalça ve lomber bölgeden KMY ölçümüdür. DSÖ tanı kriterlerine göre -2,5 ve altı OP tanısı koydurur (6,15-17). Ülkemizde uygulanan tedavi giderleri geri ödeme sisteminde de OP tedavisi DXA sonuçlarına göre değerlendirildiğinden, DXA ölçümleri ile elde edilen KMY ve T-skorları tanı ve tedavi devam için önemlidir (6,18). Postmenopozal OP tedavisinde etkinliği ve kırık riskini azalttığı kanıtlanmış çeşitli ilaçlar kullanılmaktadır. OP’nin farmakolojik tedavisinde en yaygın kullanılan ajanlar; alendronat, risedronat ve ibandronat gibi BF’ler, selektif östrojen reseptör modülatörü olan raloksifen, denosumab ve paratroid hormonudur (6-8). OP’de kullanılan tedavi seçeneklerinden antirezorptif ve anabolik ajanların farklı dozları ve uygulama şekilleri mevcuttur. Bununla birlikte halen BF’ler OP’de temel tedavidir (8,12,13).

Biz bu retrospektif kesitsel çalışmada; DXA ile belirlenen T-skorları dikkate alınarak DSÖ kriterlerine göre tanısını koyduğumuz postmenopozal OP’li 124 hastada uyguladığımız ve iki yıl izlediğimiz oral (alendronat, ibandronat ve risedronat) veya parenteral (zoledronat, ibandronat), BF tedavi protokolünün etkinliğini vertebra ve kalça KMY ve T skorlarıyla değerlendirdik.

OP tedavisinde oral ve parenteral ilaçların maliyet-etkiniliğinin değerlendirildiği güncel bir sistematik derleme ve meta-analiz çalışmasında (12): Oral aledronat ve parenteral zoledronatın postmenopozal OP tedavisinde en iyi başlangıç tedavisi seçeneği olduğu belirtilmiştir. Ayrıca aynı çalışmada kalça kırıklarını önlemek için mevcut ilaçların etkinliği açısından istatistiksel bir fark olmadığı rapor edilmiştir. Osteoporotik kırığı önlemede farklı BF’lerin etkinliğinin araştırıldığı başka bir güncel meta-analizde ise (13): Kalça, vertebral ve nonvertebral osteoporotik kırıkların önlenmesinde alendronat ve zoledronik asit en etkili ajanlar olduğu belirtilmektedir.

Bizim çalışmamızda her iki grupta 2 yıllık tedavi sonucu tedavi öncesine göre; vertebra ve femur KMY ve T skorlarında anlamlı düzelme olduğu mevcuttu (Tablo 1). Hastaların oral ya da parenteral BF tedavi yönteminden fayda gördüğü değerlendirilmiştir. Diğer yandan vertebra ve femur T-skorundaki ortalama düzelme bakımından grup P değerlerindeki düzelme daha iyiydi ve gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (Tablo 1). Femur KMY değerindeki düzelme grup P’de daha iyiydi ve gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı, buna karşın vertebra KMY değerleri bakımından gruplar arasında anlamlı farklılık bulunamadı (Tablo 1).

Çok sayıda oral BF bileşiği olmasına rağmen, günümüzde BF’lerden en yaygın olarak 3. kuşak BF’ler (neridronat, alendronat, olpadronat, risedronat, ibendronat) tercih edilmektedir. BF’lerin postmenopozal kadınlardaki OP tedavisindeki etkinliği çalışmalarla kanıtlanmıştır (6-8,19). Yapılan bir meta-analizde alendronatın OP’li postmenopozal kadınlarda kalça kırıklarını %55 dolayında azalttığını göstermiştir (20). Vertebral fraktürlerde klinik gözlemde tedavinin ilk yılın sonunda bir azalma saptanmıştır. Bir meta-analizde kalça kırığından korunmanın tedaviden 18 ay sonra sağlandığı bildirilmiştir (21). Kalça kırıklarını önleyici etkisi, vertebra kırıkları olan ve olmayan kadınlarda 18. aydan itibaren anlamlı olup, bu etki 36. ay boyunca korunmuştur (22,23). Aslan ve ark. (6) postmenopozal OP’li 144 hastada 6 farklı ilacın (alendronat, ibandronat, risedronat, kalsitonin, stronsiyum ve raloxifen) etkinliğini vertebra ve kalça KMY ve T-skorlarıyla değerlendirdikleri çalışmalarında; aledronatın özellikle vertebra KMY ve T-skorları üzerinde anlamlı olarak etki ettiğini belirtmişlerdir.

Bizim çalışmamızda alt grup karşılaştırmalarında; oral BF grubunda femur T skorunda alendronat lehine gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark mevcuttu (Tablo 2). Ancak vertebra T-skoru, vertebra ve femur KMY değerlerindeki düzelme bakımından oral alt gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark bulunamadı (Tablo 2).

OP tedavisinde parenteral kullanılan zoledronat osteoporotik kalça kırığı sonrasında yeni gelişecek kırıkların engellemesinde FDA onayı almış bir ajandır. Zoledronik asidin postmenopozal OP’de etkinliğini saptamak amacıyla geniş bir seriyle yapılan HORIZON-PFT çalışmasında hastalara başlangıç, 12 ve 24 aylarda zoledronik asit uygulaması yapılmıştır. Hastalar 3 yıl boyunca izlenmişler ve plasebo grubu ile karşılaştırılmışlardır (24). Bu çalışmada primer son nokta olarak yeni vertebra kırığı ve kalça kırığı alınmıştır. Zoledronik asit grubunda morfometrik vertebra kırığı riski 3 yıl içinde %70, kalça kırığı riski %41 azalmıştır (25). Doz İçi Venöz İdare (Dosing IntraVenous Administration, DİVA) çalışmasında, ikili İV ibandronat (3 ayda bir 3 mg, 2 ayda bir 2 mg) başlangıç lomber KMY’sine göre benzer artış görülmüş olup (%5,1 ve %4,8), günlük oral 2,5 mg ibondronat tedavisinde ise başlangıç değerlerine göre lomber KMY’de %3,8’lik bir artış görülmüştür (26).

Parenteral zoledronat ve ibandronat tedavisi verilen 82 hastanın karşılaştırıldığı hiçbir çalışmada ise; zolendronat ve ibandronat uygulanan her iki grupta bir yıllık takipte uygulama öncesine göre KMY değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı artış olduğu, ancak gruplar arasında bir yıllık takipte KMY ortalama değerleri bakımından anlamlı fark saptanamadığı rapor edilmiştir. Yazarlar sonuç olarak; zoledronat ve ibandronat tedavisini OP hastalarında KMY değerlerinde anlamlı düzelme sağladığını, etkinlik ve görülen yan etkiler arasında anlamlı fark olmadığını belirtmişlerdir (7).

Bizim çalışmamızda; parenteral BF grubunda vertebra ve femur T-skorundaki düzelme zoledronat alt grubunda daha iyiydi ve istatistiksel olarak anlamlıydı (Tablo 3). Buna karşın vertebra ve femur KMY değerindeki ortalama düzelme zoledronat grubunda daha iyi olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (Tablo 3).

OP’nin önlenmesi ve tüm tedavi stratejilerinde en az 1000 mg kalsiyum ve 600 IU D vitamini önerilmektedir. Son yıllarda kalsiyum takviyesi, güvenliği, kalsiyum ve D vitamininin uygun dozu ile ilgili tartışmalara rağmen, kalsiyum ve D vitamini kemik sağlığının önemli bir parçası olmaya devam etmektedir (8). Bizim çalışmamızda da tüm hastalara 800 IU/gün D3 vitamini, 1,200 mg/gün kalsiyum tedavisi verildi.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Takip süremizin azlığı bir kısıtlılık olabilir. Diğer bir kısıtlılık ilaç gruplarının etkinliğini sadece DXA ile belirlenen KMY ve T-skoruyla değerlendirmiş olmamızdır. Biz her ne kadar yapmamış olsak da kemik yıkım belirteçleri ve D vitamini seviyeleri takipte kullanılmakta olan önemli belirteçlerdir (6,18,27). Diğer yandan çalışmamızda tedavi sırasında görülen yan etkilerin değerlendirilmesini bu çalışmaya dahil etmedik. Üst gastrointestinal semptomları genellikle oral BF tedavisinde, geçici influenza benzeri semptomlar ise nitrojen içeren parenteral BF uygulama sırasında sıklıkla gözlenir (5,6). KMY ölçümlerinde kullanılan DXA cihazlarının farklı olması değişik bölgelerde yapılan KMY ölçümlerinde farklılıklara neden olabilmektedir. Ayrıca üreticilerin kullandığı farklı alan ve yoğunluk belirleme algoritmaları ve farklı kalibrasyon uygulamaları standartlaştırma çalışmalarını daha da güçleştirmektedir. Son olarak, ülkemizde DXA uzun yıllardır tanı ve tedavi amaçlı kullanılmasına rağmen operatör (teknisyen) eğitiminin standardizasyonu, taramanın elde edilmesinde, analiz ve yorumlanmasında hatalara yol açabilir (28). Bu hususlar bizim çalışmamız için de geçerlidir ve sonuçlarımızı etkilemiş olabilir.

Sonuç

Bu çalışmanın sonuçları; postmenopozal OP’nin farmakolojik tedavisinde oral ve parenteral BF’lerin etkili olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte vertebra ve femur T-skorlarında ve femur KMY ortalama düzelme bakımından parenteral BF’ler daha etkili bulundu. Ayrıca oral BF’lerden aledronatın femur T-skorlarında anlamlı olarak daha iyi bir düzelme sağladığı, parenteral BF’lerden ise zoledronatın hem femur hem de vertebra T-skorlarında anlamlı olarak daha iyi bir düzelme sağladığı değerlendirilmiştir. Çalışmamızın orijinal yönü özellikle Türkçe literatürde oral ve parenteral BF’lerin etkinliğinin karşılaştırıldığı yeni bir çalışma olmasıdır. Konuyla ilgili daha uzun süreli ve daha kapsamlı karşılaştırılmalı çalışmalara ihtiyaç vardır.