Giriş

Kemik kitlesinde azalma, mikromimarisinde bozulma ve kırık olasılığında artışla karakterize olan osteoporozun neden olduğu mortalite ve morbidite temel halk sağlığı problemleri arasında yer almaktadır (1,2). Dual enerji x-ray absorbsiyometri (DXA), kemik mineral yoğunluğunu (KMY) belirlemek için en yaygın kullanılan, duyarlılığı yüksek bir tanı yöntemidir (3,4). Ancak kemik mineral yoğunluğunun etnik, genetik, yaş, kullanılan ilaçlar, çevresel faktörler gibi nedenlerden etkilendiği bilinmektedir (3,4). Bu nedenle DXA ile ölçülen kemik mineral yoğunluğunun tek başına kırık riskini değerlendirmede yeterli olamayacağından yola çıkılarak 2008 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından bilgisayar temelli bir algoritma (FRAX) geliştirilmiştir (1,2). FRAX kullanıcıya 10 yıllık kalça kırığı ve majör osteoporotik kırık geçirme olasılığını veren logaritmik bir tablodur (5-8). FRAX ile 10 yıllık kırık riski değerlendirildiğinde kortikosteroid kullanımı, geçirilmiş kırık, ailede kırık öyküsü, vücut kitle indeksi (VKİ) gibi osteoporoz ve kırık riski ile ilişkili diğer faktörler de gözönünde bulundurulmaktadır.

Kemik yapım ve yıkım belirteçleri, kemik metabolizması ile ilgili yapım ve yıkım hızını birbirinden bağımsız olarak değerlendirilmesine olanak sağlar. Kemik döngüsü belirteçleri (KDB) kemik yapım ve yıkım belirteçleri olarak sınıflandırılırlar. Kemik yapım belirteçleri; serum osteokalsin (OK), serum total alkalen fosfataz (ALP), kemik spesifik ALP, prokollajen tip 1 C-terminal propeptit, prokollajen tip 1 N-terminal propeptittir. Kemik yıkım belirteçleri; idrar pridinolin, deoksipridinolin (DPD), serbest kollajen çapraz bağlı N-telopeptit (NTX), serbest kollajen çapraz bağlı C-telopeptit (CTX), serum tip 1 kollajen karboksiterminal propeptit, serum tartrat dirençli asit fosfataz, serum tartrat dirençli asit fosfataz 5b’dir (9). KDB’nin maliyeti DXA’dan daha düşüktür (10). Buna karşın kortikal ve trabeküler kemik metabolizmasını ayrı ayrı inceleyemez, günden güne ve gün içinde, açlık durumu ile farklılıklar gösterebilir. Standardizasyonları zordur. Osteoporoz tanısında yeri yoktur (10,11). Ancak tedavi sonrası yanıtı değerlendirmede KMY’ye göre daha hızlı yanıt verir. Antirezorbtif ilaçların kullanımından 3-6 ay sonra kemik yıkım belirteçlerinin azaldığı ve bu azalmanın vertebral ve non-vertebral kırık riskinde azalmayla ilişkili olduğu belirtilmiştir (12,13). Antirezorbtif tedavi sonrası kemik yıkım belirteçlerinde azalmayı takiben kemik yapım belirteçleri de azalır. Ancak teriparatit gibi anabolik ajanlarla yapılan tedavi sonrası önce yapım belirteçleri artar, daha sonra yıkım belirteçleri artar (14).

KDB kemik yapım ve yıkımının dinamik süreci ile ilgili bilgi vermelerine, antirezorbtif tedaviye bağlı değişiklikleri KMY’den daha erken gösterebilmelerine rağmen kırık riski değerlendirmesinde rutin olarak kullanılmamaktadırlar. Pek çok çalışma hem postmenopozal osteoporoz, hem de erkek osteoporozda KDB’nin kırık riski ile ilişkili olduğunu belirtilmiş olmakla birlikte farklı belirteçlerle yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir (15-19). Ancak kemik yıkım ve yapım belirteçlerinin kemik mineral yoğunluğundan bağımsız bir şekilde kırık riskini öngörmesi için, FRAX’taki diğer kırık riski ile ilişkili faktörlerle ilişkisini belirlemek gereklidir (20).

Kırık riskinin etnik yapıyla ilişkili olarak ülkeden ülkeye farklılıklar göstermesi sebebiyle ülkelere özgü kırık risklerinin belirlenmesinde epidemiyolojik veriler kullanılmıştır (12). FRAKTURK çalışmasıyla FRAX değerlendirme aracı Türkiye epidemiyolojik verilerine göre uygun hale getirilmiştir (6). Ülkemizde KMY’nin daha düşük, osteoporoz yaygınlığı ve kırık riskinin daha fazla olduğunu destekleyen çalışmalar mevcuttur (3,4,6).

Bizim bu çalışmadaki amacımız osteoporoza neden olabilecek herhangi bir hastalığı ya da ilaç kullanımı olmayan ve kliniğimizde ilk defa osteoporoz tanısı alan menopoz sonrası kadınlarda FRAX ile hesaplanan 10 yıllık kalça ve majör osteoporotik kırık riski ile kemik döngü belirteçlerinin ilişkisini incelemektir. Amacımız, sekonder osteoporoza neden olabilecek faktörler, ya da kemik yıkımını arttırabilecek durumlar dışlandığında da KDB’nin kırık riski ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmekti.

Gereç ve Yöntem

Çalışmamız lokal etik kurul onayı almıştır (onay no: KA06/211) ve tüm hastalar tarafından bilgilendirilmiş gönüllü onay formu imzalanmıştır. Çalışmaya ilk defa osteoporoz tanısı almış olan menopoz sonrası 82 kadın hasta dahil edildi. Hipotiroidi, hipertiroidi, hiperparatiroidizm, kronik karaciğer hastalığı, kronik böbrek hastalığı, malignite öyküsü, kortikostreoid kullanımı, immünsupresif ilaç kullanımı, antikonvülzan, heparin kullanımı olan hastalar ve son 1 yıl içinde travmatik olan ya da olmayan kırık öyküsü olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Dışlama kriterlerini takiben 61 hasta çalışmaya alındı. Osteoporoz tanısı için Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) kabul ettiği (-2,5) SD altındaki değerler osteoporoz olarak kabul edildi (21). Lomber ve femur T skorları, Radyoloji bölümünde Hologic-QDR 4500 plus cihazıyla dual enejli x-ray absorbsiyometri ile ölçüldü. Tüm hastaların L2-4, femur boynu, femur total T skorları kaydedildi. On yıllık kırık riski DSÖ tarafından kabul edilmiş olan FRAX Türk versiyonuyla femur boynu T skoru değerleri kullanılarak hesaplandı.

Tüm hastaların tam kan, tiroid serbestleşririci hormon (TSH), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri, serum kalsiyum (Ca), fosfor (P), alkalen fosfataz (ALP) düzeyleri ölçüldü. Kemik yapım belirteci olarak OK, yıkım belirteci olarak idrar DPD düzeyleri ölçüldü. Serum OK düzeyleri ELİSA kiti kullanılarak, idrar DPD düzeyleri ise kompetetif enzim immunassay yöntemiyle ve her hastanın sabah saat 10:00 itibariyle alınan günün ikinci idrarından ölçüldü.

SPSS 21 XL programıyla tanımlayıcı istatistikler hesaplandı. Kolmogorov-Smirnov tesi ile verilerin normal dağılıp dağılmadığı incelendi. Normal dağılıma uyan verilerin korelasyon analizi pearson korelasyon katsayıları, normal dağılımı olmayan verilerin korelasyonu spearman korelasyon katsayıları hesaplanarak değerlendirildi.

Bulgular

Hastaların demografik özellikleri, kemik yapım ve yıkım belirteçleri, serum Ca, P, ALP düzeyleri Tablo 1’de özetlenmiştir.

Menopoz süresi, KDB, femur boynu ve femur total T skoru değerleri ve kalça, majör osteoporotik kırık riski arasındaki korelasyon analizi Tablo 2’de özetlenmiştir.

Serum OK, ALP, idrar DPD düzeyleri ve lomber T skoru, femur total T skoru, FRAX kalça, FRAX majör osteoporotik kırık riski arasında anlamlı ilişki saptanmadı (p>0,05).

Serum OK ve ALP arasında pozitif yönde anlamlı bir korelasyon saptandı (p=0,04, r=0,260). OK ve DPD arasında anlamlı ilişki saptanmadı. KDB ile femur boynu, femur total, lomber T skorları, menopoz yılı arasında anlamlı ilişki saptanmadı.
Femur boynu T skoru ile FRAX kalça kırık riski arasında anlamlı negatif korelasyon saptandı (p<0,001, r=-0,905). Femur boynu T skoru ile majör osteoporotik kırık riski arasında anlamlı negatif yönde korelasyon saptandı (p<0,001, r=-0,770). Femur total T skoru ile FRAX kalça kırık riski arasında anlamlı negatif korelasyon saptandı (p<0,001, r=-0,670). Femur total T skoru ile FRAX majör osteoporotik kırık riski arasında anlamlı negatif korelasyon saptandı (p<0,001, r=-0,535). Femur boynu T skoru ile femur total T skoru arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı (p<0,001, r=0,699) (Tablo 2).

Menopoz yılı ve majör osteoporotik kırık riski arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı (p=0,025, r=0,287). Menopoz yılı ve FRAX kalça kırık riski arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı (p=0,031, r=0,276) (Tablo 2).

VKİ ile femur boynu T skoru pozitif yönde anlamlı korelasyon saptandı (p=0,003, r=0,373). VKİ ile femur total T skoru arasında pozitif yönde anlamlı korelasyon saptandı (p<0,001, r=0,525). VKİ ile FRAX kalça kırık riski arasında negatif yönde anlamlı korelasyon saptanırken (p=0,002, r=-0,392), majör osteoporotik kırık riski ile anlamlı korelasyon saptanmadı (p>0,05) (Tablo 2).

Tartışma

Osteoporoz kemik kırılganlığı ve kırık riskinde artışla karakterize bir hastalıktır. En ciddi komplikasyonu olan femur boynu kırığı artmış mortalite ile ilişkilidir (22). Her ne kadar OP tanısı için T skoru değerleri kullanılsa da, şüphesiz kırık riskini değerlendirmede tek başına yeterli değildir. Bu nedenle kırık riskini belirlemek için T skorundan bağımsız risk faktörleri de eklenmiş ve bilgisayar tabanlı logaritmik bir algoritma olan FRAX geliştirilmiştir (1,2).

KMY, etnik, genetik, yaş, cinsiyet ve çevresel faktörlerden etkilenmektedir (3,4). Türk toplumunda KMY değerleri DXA cihazındaki referans değerlerden daha düşük olduğu ve OP yaygınlığının daha fazla olduğu bildirilmiştir (3,4). Bu gibi nedenler FRAX®Türkiye modelinde bazı yetersizlikler olduğu fikrini doğurmuştur (6).

KDB, kırığı KMY’den bağımsız bir şekilde öngörebilme potansiyellerine rağmen FRAX’a dahil edilmemişlerdir. Bunun nedenleri; çalışma sonuçlarının birbiri ile tutarsız olması, çalışmalarda standart belirteç ve yöntemlerin kullanılmamış olması olabilir (15-19). Ayrıca KDB, KMY’den bağımsız olsalar da FRAX’ta değerlendirilen diğer kırık risk faktörleriyle ilişkileri netlik kazanmalıdır. Örneğin geçirilmiş kırık, KDB’lerde 6-12 ay devam eden yükselmeye neden olabilir (23). Ya da glukokortikoid kullanımı, kemik yapım belirteci olan OK’yı azaltıp, kemik yıkım belirteçlerinde artışa neden olabilir (24). Romatoid artritte de kemik yıkım belirteçleri artabilir (25). Hipertparatiroidizm, tirotoksikoz da KDB’de artışa neden olabilir. Bu nedenle tüm bu risk faktörlerinden bağımsız olarak kırık riskini öngören KDB’nin tanımlanması gereklidir. Ayrıca KDB’nin zaman içinde değişme eğilimlerinin olması nedeniyle uzun dönem kırık riskini değil kısa dönem kırık riskini değerlendirmede daha uygun olabilir (15). Bizim de çalışmamızın amacı glukokortikoid kullanımı, romatoid artrit öyküsü olmayan, son 1 yıl içinde kırık öyküsü olmayan ve ilk defa osteoporoz tanısı alan postmenopozal kadınlarda KDB’nin FRAX ile hesaplanan kırık riskleri arasındaki ilişkiyi araştırmaktı. Biz KDB ile kırık riski arasında ilişki saptamadık. İleriki araştırmalarda sekonder osteoporozla ilişkili olarak kırık riskini arttıran faktörlerin de bulunduğu hasta grubu ile yapılacak ve daha çok hastanın dahil edildiği karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Osteoporoz tanısı alan hastalarda önerilen rutin laboratuvar incelemeleri total kalsiyum, fosfor, albümin, ALP, kreatinin, glomerüler filtrasyon hızıdır (20,26). Total kalsiyum, fosfor ve albümin, primer hiperparatiroidizmle ilişkili olabilecek hiperkalsemi veya sekonder hiperparatiroidizmle ilişkili hipokalsemiyi saptamak için değerlendirilir (26). Albümin düzeyi düzeltilmiş kalsiyum düzeyini ölçmek için elverişli olabilir. Serum kreatinin, glomerüler filtrasyon hızı renal yetmezliği saptamak; serum ALP ise Paget hastalığı, metastatik kemik hastalığı, osteomalazi gibi kemik yapımının anlamlı ölçüde arttığı durumları tespit etmek için kullanılır. Ancak bu durumları karaciğer kaynaklı ALP yüksekliğinden ayırmak için gamma glutamil transferaz enzimi ile birlikte değerlendirilmesi önerilir. Kemiğe spesifik ALP ise kemik yapımına daha özgü bir değerlendirme sağlar (26). Biz çalışmamıza hastaların total ALP düzeylerini değerlendirdik ve OK düzeyi ile arasında anlamlı ilişki saptadık. Bu sonuç kemiğe spesifik ALP’nin tetkik edilemediği durumlarda total ALP’ nin de kemik yapımı hakkında bilgi verebileceğini gösterebilir.

KDB, osteoporozlu hastaların değerlendirmesinde rutin olarak kullanılmazlar. Ancak tedavi başlanan hastalarda takip amaçlı kullanılabilirler. Tedavi sonrası KMY değişikliğini saptamak için 12 ay gerekmesine rağmen KDB’lerinde değişiklik ilk 3-6 ay sonra elde edilir. Kemik döngüsü kortikal ve trabeküler kemik yapım ve yıkımının sonucu olup, kortikal kemik iskeletin %80’ini oluşturduğu için bu belirteçler esas olarak kortikal kemik döngüsünü yansıtmaktadır (20,27). Tedavi edilmemiş postmenopozal OP’li kadınların bir kısmında KDB normal veya azalmış olabilir (28,29). Bizim hasta grubumuz da önceden OP tedavisi almamış hastalardan oluşmaktaydı.

Çalışmamızda VKİ ile kalça kırık riski arasında ters ilişki saptandı. Düşük VKİ ve artmış kalça kırık riski arasındaki ilişki kemiğe binen yük etkisinin azalması, düşük yağ kitlesinin düşük östrojen düzeyiyle ilişkili olmasıyla açıklanabilir (30).
FRAX kırık riski ile KDB arasında çelişkili sonuçlar mevcuttur. Tromp ve ark. KDB’lerinin herhangi birisiyle kırık riski arasında anlamlı ilişki bulamamışlardır (15). EPIDOS çalışmasında NTX ve kalça kırık riski arasında ilişki saptanmazken, CTX ve DPD’nin kalça kırığını öngörebildiği belirtilmiştir (31). Aynı çalışmada OK ve kemik ALP düzeyleri ile kırık riski arasında ilişki saptanmamıştır. Ülkemizden de Uludağ ve ark. çalışmalarında 24 hastayı değerlendirmişler ve FRAX kırık riski ile KDB’leri arasında anlamlı ilişki saptamışlardır (32). Bizim çalışmamızda OK ve DPD düzeyleri ve kırık riski arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Uludağ ve ark.’nın yaptığı çalışmada da bizim sonuçlarımıza benzer şekilde menopoz süresi ile kalça kırık riski arasında anlamlı ilişki saptanmıştır (32). Bu konuda daha yüksek hasta sayısı ile yapılan ve farklı grupların karşılaştırıldığı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Türk FRAX modelinde 10 yıllık kalça ve majör osteoporotik kırık olasılığı sırasıyla %3 ve %8 olarak belirlenmiştir (6,33). Bizim çalışmamızda kalça kırık riski %1,10, majör osteoporotik kırık riski ortanca değeri %6,9 (3-34) olarak saptandı. Kırık riskinin FRAX Türk modelinden daha düşük saptanmasının nedeni çalışma grubumuzun yeni tanı alan OP hastalarını içermesi olabilir. Ayrıca menopoz süresi ile kırık riski arasında saptadığımız ilişki de bu sonucu destekler niteliktedir.

Çalışmamızın kısıtlılıkları; kesitsel olması, hasta sayısının az olması, kontrol grubunun olmaması ve KDB olarak OK ve DPD kullanılması olarak sayılabilir. Tüm diğer KDB içinde kullanılması en fazla önerilen kemik yıkım belirteci CTX, yapım belirteci de prokollajen tip-I N telopeptiddir (9,20). Uluslararası Osteoporoz Federasyonu (IOF) ve Uluslararası Klinik Kimya ve Laboratuvar Tıbbı Federasyonu Çalışma Grubu -Osteoporozda Kemik Belirteç Standartları (IFFC WG-BMS) referans KDB olarak serum CTX ve prokollajen tip 1 propeptidi belirlemişlerdir (12,34). Bu belirteçler; kemiğe spesifitesi, uygun karakterizasyonları, kullanım yaygınlığı, kırık çalışmalarında performansı, biyolojik ve analitik değişkenlikleri, rutin laboratuvarlarda kullanılabilirliği, analiz kolaylığı, stabilitesi gibi faktörler göz önünde bulundurularak belirlenmiştir (12,34). Biz, merkez laboratuvarımızdaki teknik koşullar nedeniyle kemik yıkım belirteci olarak idrar DPD’yi kullandık. Çalışmamız, sadece yeni tanı alan OP’li hastaların dahil edilmesi ve KDB’yi etkileyebilecek hastalıklar ve tedavilerin dışlanmış olması bakımından daha spesifik bir grupta gerçekleştirilmiş olması nedeniyle KDB’nin değişik popülasyonlarda farklı anlamları olabileceğini vurgulamak açısından ileriki araştırmalara yön verebilir.

Sonuç

KDB ile kalça ve majör osteoporotik kırık riski arasında ilişki saptamadık. KDB diğer kırık risk faktörlerinden farklı olarak kemiğin dinamik metabolizması ile ilgili bilgi verir ve tedaviye yanıtı değerlendirmede KMY’den daha erken dönemde bilgi verebilir. Ayrıca sekonder OP ile ilişkili faktörler söz konusu olduğunda kemik döngü hızını belirlemeye katkıda bulunabilir. Ancak yeni tanı alan ve sekonder OP ile ilişkili faktörlerin yokluğunda kırık riski ile yakından ilişkili olmayabilir. Bu alanda daha geniş hasta popülasyonunu içeren ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.