Derleme

Diabetes Mellitus ve Osteoporoz

10.4274/tod.63935

  • Alev Eroğlu Altınova
  • İlhan Yetkin

Turk J Osteoporos 2011;17(3):0-0

DiabetesMellitus (DM) ve osteoporoz özellikle orta yaşlı ve yaşlı popülasyonda morbidite ve mortaliteye yol açan önemli sağlık problemleridir. DM’lu hastalarda artmışfraktür riski bildirilmektedir. Fakat DM ve osteoporoz ilişkisinde altta yatan kompleks mekanizmalar halen net değildir. Bu makalede Tip 1 ve Tip 2 DM ve osteoporoz birlikteliği, diabetik komplikasyonların ve DM tedavisinde kullanılan ilaçların osteoporoza etkileri tartışılmıştır. (Türk Osteoporoz Dergisi 2011;17:96-9)

Anahtar Kelimeler: Diabetesmellitus, osteoporoz, kirik, kemik mineral dansitesi

Giriş

DiabetesMellitus (DM) dünya çapında insidansı hızla artan önemli bir metabolik hastalıktır. Yaşlanmayla birlikte görülme sıklığı artan osteoporoz ise ortalama yaşam süresinin giderek artmasıyla ciddi bir sağlık problemi olarak kendini göstermektedir. Her iki hastalık da özellikle orta yaşlı ve yaşlı popülasyonda sonuçları itibariyle morbidite ve mortaliteye yol açabilmektedir. Bundan dolayı DM ve osteoporoz ilişkisi ve altta yatan mekanizmalar halen gündemde olan bir konudur. Deneysel ve klinik çalışmalar, DM ile ilişkili kemik anormalliklerinin senil veya postmenopozal osteoporozdan kısmen de olsa farklı olduğunu bildirmektedir (1). DM’da her 2 cinsiyette ve özellikle kalçada fraktür riski artmış olup, yeni kemik oluşumu ve kemik mikromimarisindeki bozulmalar ve sonuç olarak kemik kalitesinde azalma bundan sorumlu tutulmaktadır (1-3). Fakat bu artmışfraktür riskini izah edecek patogenetik mekanizmalarla ilgili data yeterli değildir.

DM’lu hastalardaki osteoporotikfraktür gelişiminde bazı risk faktörleri vardır. Bu risk faktörleri Tablo 1‘de sıralanmıştır (4).
DM’un kemiğe olumsuz etkilerinin olası mekanizmaları aşağıda verilmiştir (5,6).

• Negatif kalsiyum dengesine yol açan artmışüriner kalsiyum ekskresyonu (Hiperkalsiürihiperglisemiyesekonder olarak gelişmektedir) ve kalsiyumun azalmışintestinal emilimi
• Bozulmuşrenal fonksiyon
• Fonksiyonel hipoparatiroidizm
• Vitamin D metabolizmasındaki değişiklikler (diabetiknefropatili hastalarda daha belirgin)
• İnsülin ve insülin benzeri büyüme faktörleri
• Obezite
• Kollajende artmış ileri glikozilasyon son ürünleri (AGE)’ler
• Mikroanjiyopati

İnsülin kemik için de anabolik bir hormondur ve yokluğu veya fazlalığı DM’lu hastalarda kemik metabolizmasını etkiler. İnsülinin osteoblast ve osteoklastlarüzerine direk etkisi vardır. Ayrıca seks hormon bağlayıcıglobulini azaltıp, serbest östrojen ve testosteron düzeylerini artırarak kemik mineral dansitesi (KMD)’ni artırıcı yönde etkisi vardır. Bunun yanında IGF bağlayıcı peptid-1 (IGFBP-1)’i baskılayarak osteoblastların IGF-1’e duyarlılığını artırır (7).

Kemik iliği mezenkimal kök hücreleri hem osteoblastların hem de adipositlerin kaynağıdır. Yağ hücrelerinden salgılanan leptin ve adiponektinin enerji homeostazı yanında iskelet üzerine de etkileri olabilir. Bunun yanında kemik hücrelerinin aktivitesi sadece kemiğin yeniden yapılanması ile sınırlı olmayıp yağ dokusu duyarlılığı ve insülin sekresyonu ile de ilişkili olabilir (8).

Yapılan klinik çalışmalar Tip 2 DM’da kemikteki bozulmuşkollajençapraz bağlarının artmışfraktür riskinde önemli rolü olabileceğini belirtmektedir (9). Bununla ilgili olarak ratlara vitamin K2 verilmesinin tip 2 DM’da kemik kalitesine yararlı etkileri olabileceği rapor edilmiştir (10). Bu yararlı etkiyi serum osteokalsin düzeyinde artış, kollajençapraz bağlarında düzelme ve kemik kuvvetini artırarak yaptığı söylenmektedir.

Hem Tip 1 hem de Tip 2 DM’lu hastalardaki düşük D vitamini düzeylerinin de diabetteki osteoporoz gelişimine katkıda bulunduğu belirtilmektedir (7).


Glisemik Kontrol ve Osteoporoz

Diabette bozulmuşglukoz metabolizması sonucu gelişen artmış AGE ve onların reseptörlerinin (RAGE) kemik metabolizması ve kemik gücünde önemli etkileri vardır (5). Tip 1 kollajen gibi çeşitli kemik proteinlerinin nonenzimatikglikozilasyonu kemik kalitesinin bozulmasına sebep olmaktadır (11). Öte yandan yüksek pentosidin düzeylerinin diabetik hastalardaki artmışfraktür riskinde rolü olabileceğini bildiren çalışmalar mevcuttur (12). Ayrıca osteoblastlar ve yağ hücreleri tarafından sekrete edilen osteokalsin ve adiponektinin de kemik, glukoz/yağ metabolizması arası etkileşimde rol oynayabileceği bildirilmektedir (13) (Şekil 1).
Bazı çalışmalarda kötüglisemik kontrolün DM’lu hastalarda osteoporoz ile pozitif ilişkili olduğu gösterilmiştir (7). Tip 1 DM’lu hastalarda yapılan bir çalışmada, glisemik kontrolün artmışfraktürprevalansı ile ilişkili olduğu, bunun yanında KMD ile lişkili olmadığı rapor edilmiştir (14). Yorum olarak yazarlar hipergliseminin KMD’den bağımsız olarak kemik gücüne olumsuz etkisi olabileceğini belirtmişlerdir.


Tip 1 DM ve Osteoporoz

Tip 1 DM’lu hastalarda yapılan çalışmaların hepsinde olmasa da çoğunda KMD’de düşme saptanmıştır (1). Genel olarak Tip 1 DM’lu hastaların %50’sinden fazlasında kemik kaybı olduğu, yaklaşık %20’sinde de KMD değerlerinin -2,5 SD değerinin altında olduğu tahmin edilmektedir (15). Yakın zamanda yapılmış bir metanalizde; tip 1 DM’da KMD’deki azalmayla birlikte kalça kırığı riskinin anlamlı olarak arttığı gösterilmiştir (5). Bununla birlikte Tip 1 DM’daki artmışfraktür riskinin sadece KMD’deki azalmayla açıklanamayacağı, kemik kalitesindeki azalmanın esas etken olabileceği belirtilmektedir (9).
Tip 1 DM ve osteoporoz ilişkisinde cinsiyetin etkisi konusu tartışmalıdır. Fakat çoğu çalışmalar erkeklerde riskin daha fazla olduğu yönündedir (7). 5 yıllık prospektif bir çalışma olan Fremantleçalışmasında erkeklerde femur boynundaki KMD düşüşünün daha yaşlıpostmenopozal tip 2’DM’lu kadınlarla benzer olduğu bulunmuştur (16). Aynıçalışmada Tip 1 DM’lu erkeklerde kemik rezorbsiyonunda artmayla ilişkili olarak inefektif bir kemik yapımının olduğu belirtilmiştir. Osteoporoz ve cinsiyet ilişkisinde kadınlarda oral kontraseptif kullanımının ve menopoz öncesi yüksek östrojen düzeylerinin olumlu katkısı olabileceği bildirilmektedir (1).


Tip 2 DM ve Osteoporoz

Tip 2 DM’daki KMD değişiklikleri konusu tartışmalıdır. Yüksek, normal ve düşük saptanan çalışmalar vardır (7). Bununla birlikte Tip 2 DM’lu hastalardaki KMD değişiklikleri üzerine yapılan en büyük çalışmalardan biri olan Rotterdam çalışmasında, nondiabetiklere oranla diabetik hastalarda hem kalça hem vertebrada %3 oranında artmış KMD değerleri saptanmıştır (17). KMD’deki bu artış vücut kitle indeksi (VKİ) ve yaş gibi karıştırıcı faktörlerin düzeltilmesinden sonra da anlamlılığını kaybetmemiştir. Başka bir çalışmada Tip 2 DM’lu hastaların KMD değerleri yüksek olmasına rağmen artmış kemik fraktürü riski taşıdıkları rapor edilmiştir (18). Popülasyon bazlı bir çalışmada Tip 2 DM’lu hastalarda hem vertebra hem kalçada artmışfraktür riski saptanmakla birlikte kalçadaki riskin daha belirgin olduğu bildirilmiştir (19).
Tip 2 DM’daki sıklıkla artmış VKİ’nin koruyucu bir faktör olabileceği bildirilmektedir. Bir metaanalizde, VKİ’nin Tip 2 DM’lu hastalarda en etkili faktör olduğu saptanmıştır (5). Tip 1 DM ile VKİ arasında ise böyle bir ilişki bulunmamıştır (20).


Diabetik Komplikasyonlar ve Osteoporoz

Diabetikretinopati, nefropati ve nöropati gibi komplikasyonların artmışfraktür riski ile ilişkili olabileceği belirtilmektedir (7,19). Diabetik komplikasyonları olan hastalarda KMD’nin düşük ve fraktür riskinin artmış olduğu bulunmuştur (5). Yeni yapılan bir çalışmada DM süresi daha uzun ve renal fonksiyon bozukluğu ve retinopatisi olan Tip 2 DM’lu hastalarda osteoporoz ve vertebralfraktürprevalansının daha yüksek olduğu gösterilmiştir (21). Retinopati egzersizi dolayısıyla kas kitlesini azaltarak ve görme bozukluğuna neden olarak; nefropati kemik metabolizmasını etkileyerek; nöropati egzersizi azaltarak ve anjiyopati direk olarak kemik vaskülarizasyonunu etkileyerek rol oynayabilir (7). Komplikasyonlara bağlı olarak artmış düşme riskinin fraktür riskinde artışa katkısı olabileceği de belirtilmektedir (5). Bununla birlikte diabetik komplikasyonlarla KMD arasında ilişki saptamayan çalışmalar da mevcuttur (7).


DM Tedavisi ve Osteoporoz

İnsülinin kemik açısından anabolik etkisi olsa da insülin tedavisinin iskelet üzerindeki etkisi tartışmalıdır. Bazıçalışmalarda insülin tedavisinin düşme sıklığı ve fraktür riskinde artış ile ilişkili olduğu saptanmıştır (1,19). Fakat insülin tedavisi alan hastalarda hastalığın daha ciddi olduğu ve komplikasyonların daha fazla olduğu unutulmamalıdır.
Oral antidiabetik ilaçlardan tiazolidinedion (TZD) grubu (PPAR-gamma agonisti) ilaçlardan olan pioglitazonunosteoblast farklılaşmasını azaltıp, adiposit farklılaşmasını artırarak kemik üzerine potansiyel zararlı etkilerinin olabileceği bildirilmektedir (1). Özellikle kadınlarda TZD grubu ilaçların artmış kemik kaybı ve fraktür riski ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir (1,22). Dahasıpioglitazon kullanımının kemik döngü belirteçlerinde değişiklikler ve azalmış KMD ile ilişkili olduğu saptanmıştır (4). Öte yandan oral antidiabetik ilaçlardan metformin veya sülfonilüreninfraktür riskini azaltabileceği konusunda çalışmalar mevcuttur (1,19). Deneysel çalışmalarda daha yeni ilaçlardan olan GLP-1 agonistleri ve DPP-4 inhibitörlerinin GLP-1’in kemik üzerine olan potansiyel anabolik ve antirezorbtif etkileri olabileceği bildirilmektedir (1). Fakat bununla ilgili uzun dönem verilere ihtiyaç vardır. 


Sonuç

DM ve osteoporoz ilişkisinde kompleks mekanizmalar rol oynamaktadır. Genel eğilim Tip 1 DM’lu hastalarda KMD’de azalma, bunun tersine tip 2 DM’lu hastalarda KMD’de artış olduğudur. Bununla birlikte her 2 tip diabette de özellikle kalçada fraktür riski artmıştır. Bu da DM’lu hastalarda kemik fraktürleriniönlemede spesifik koruyucu ve tedavi edici stratejilerin geliştirilmesi gerekliliği ortaya koymaktadır. Bu nedenle DM’lu hastaların takibinde kemik sağlığının da değerlendirilerek fraktürlerinönlenmesi, kemik dansitesinin düzeltilmesi ve düşme risklerinin azaltılmasıönemlidir.


1.Merlotti D, Gennari L, Dotta F, Lauro D, Nuti R. Mechanisms of impaired bone strength in type 1 and 2 diabetes. NutrMetabCardiovascDis 2010;20:683-90.
2.Yaturu S. Diabetesandskeletalhealth. J Diabetes 2009;1:246-54.
3.Räkel A, Sheehy O, Rahme E, LeLorier J. Osteoporosisamongpatientswithtype 1 andtype 2 diabetes. DiabetesMetab 2008;34:193-205.
4.Brown SA, Sharless JL. Osteoporosis: An Under-appreciatedComplication of Diabetes. AmericanDiabetesAssociation Web Page. ClinicalDiabetes 2004;22:10-20.
5.Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral densityandfracture risk in patientswithtype 1 andtype 2 diabetes--a meta-analysis. OsteoporosInt 2007;18:427-44.
6.Isidro ML, Ruano B. Bone disease in diabetes. CurrDiabetesRev 2010;6:144-55.
7.Issa C, Zantout MS, Azar ST. Osteoporosis in men withdiabetesmellitus. J Osteoporos 2011;2011:651867.
8.de Paula FJ, Horowitz MC, Rosen CJ. Novelinsightsintotherelationshipbetweendiabetesandosteoporosis. DiabetesMetabResRev 2010;26:622-30.
9.Saito M, Marumo K. Collagencross-links as a determinant of bone quality: a possibleexplanationfor bone fragility in aging, osteoporosis, anddiabetesmellitus. OsteoporosInt 2010;21:195-214.
10.Iwamoto J, Sato Y, Takeda T, Matsumoto H. Bone qualityand vitamin K2 in type 2 diabetes: review of preclinicalandclinicalstudies. NutrRev 2011;69:162-7.
11.Vashishth D, Gibson GJ, Khoury JI, Schaffler MB, Kimura J, Fyhrie DP. Influence of nonenzymaticglycation on biomechanicalproperties of cortical bone. Bone 2001;28:195-201.
12.Schwartz AV, Garnero P, Hillier TA, Sellmeyer DE, Strotmeyer ES, Feingold KR et al. Health, Aging, and Body CompositionStudy. Pentosidineandincreasedfracture risk in olderadultswithtype 2 diabetes. J ClinEndocrinolMetab 2009;94:2380-6.
13.Yamaguchi T, Sugimoto T. Bone metabolismandfracture risk in type 2 diabetesmellitus. Endocr J 2011;58:613-24.
14.Neumann T, Sämann A, Lodes S, Kästner B, Franke S, Kiehntopf M et al. Glycaemiccontrol is positivelyassociatedwithprevalentfractures but not with bone mineral density in patientswithType 1 diabetes. DiabetMed 2011;28:872-5.
15.McCabe LR. Understandingthepathologyandmechanisms of type I diabetic bone loss. J Cell Biochem 2007;102:1343-57.
16.Hamilton EJ, Rakic V, Davis WA, Paul Chubb SA, Kamber N, Prince RL et al. A five-yearprospectivestudy of bone mineral density in men andwomenwithdiabetes: TheFremantleDiabetesStudy. ActaDiabetol 2011;Epub ahead of print).
17.vanDaele PL, Stolk RP, Burger H, Algra D, Grobbee DE, Hofman A et al. Bone density in non-insulin-dependentdiabetesmellitus. The Rotterdam Study. AnnInternMed 1995;122:409-14.
18.Schwartz AV, Sellmeyer DE, Ensrud KE, Cauley JA, Tabor HK, Schreiner PJ et al; Study of OsteoporoticFeaturesResearchGroup. Olderwomenwithdiabeteshave an increased risk of fracture: a prospectivestudy. J ClinEndocrinolMetab 2001;86:32-8.
19.Melton LJ 3rd, Leibson CL, Achenbach SJ, Therneau TM, Khosla S. Fracture risk in type 2 diabetes: update of a population-basedstudy. J Bone MinerRes 2008;23:1334-42.
20.De Laet C, Kanis JA, Odén A, Johanson H, Johnell O, Delmas P et al. Body massindex as a predictor of fracture risk: a meta-analysis. OsteoporosisInt 2005;16:1330-8.
21.Viégas M, Costa C, Lopes A, Griz L, Medeiro MA, Bandeira F. Prevalence of osteoporosisandvertebralfractures in postmenopausalwomenwithtype 2 diabetesmellitusandtheirrelationshipwithduration of thediseaseandchroniccomplications. J DiabetesComplications 2011;25:216-21.
22.Li H, Cui R, Cai H, Wu G, Lv Z, Sheng C et al. Theeffect of thiazolidinediones on bone mineral density in Chineseolderpatientswithtype 2 diabetes. J Bone MinerMetab 2010;28:77-81.