Giris
Romatoid artrit (RA), simetrik poliartritle karakterize el ve ayaklarda kronik inflamasyon ve destrüksiyon ile seyreden bir hastaliktir. RA’li hastalarda osteoporozun olusumunda önemli rol oynayan faktörler; azalmis fiziksel aktivite, uzun hastalik süreci, kalici hastalik aktivitesi, TNF-a, IL-6, IL-1 gibi kemik-yikici sitokinlerdir (1).Son yapilan çalismalar, hastalik modifiye edici antiromatizmal ilaçlar ve kortikosteroidlerin (KS) erken baslangicinin RA’li hastalarda kontrolü saglamada yararli oldugunu göstermistir (2,3). Metotreksat (MTX) RA tedavisinde genellikle iyi tolere edilen güvenle kullanilan önemli hastalik modifiye edici antiromatizmal bir ilaçdir. MTX osteopatisi, ilk defa lösemili bir çocugun yüksek doz MTX ile tedavi edilmesi sonucunda tespit edilmistir. Kemik agrisi, osteoporoz ve distal tibiada görülen non-travmatik kompresyon kiriklari bu osteopatinin en sik bulgulari olarak belirtilmistir (4,5). Bazi çalismalar, MTX’in kemik üzerine negatif etkileri oldugunu gösterirken (1), fazla sayida çalisma da MTX alan ve almayan kontrol grubu arasinda bu negatif etkiyi göstermede basarili olamamistir (6,7,7,8). Endojen asiri KS ile osteoporoz arasindaki iliski ilk kez 1932 yilinda Cushing tarafindan bildirilmistir. KS tedavisinin yaygin kullanimi ile birlikte bu ilaçlarin kemiklere olan zararli etkileri de bildirilmistir (9). KS’lerin osteoporoz olusturma riskleri doza baglidir. Uzun dönem yüksek doz KS lerin kemik mineral yogunlugu (KMY) üzerine zararli etkileri kesindir ancak esik sinir konusunda tartismalar mevcuttur. Genellikle günlük 7.5 ile 10 mgr dan daha fazla prednizolon aliminin ölçülebilir kemik kaybina neden oldugu konusunda fikir birligi mevcuttur. KS ile uyarilan kemik kaybi, en sik femoral boyun ve omurgada yüksek metabolik döngü ile baslica trabeküler kemikte görülmektedir (5). RA’da düsük doz KS’lerin etkileri tartismalidir. Bazi çalismalar düsük kemik kütlesi ile iliskili oldugunu (10,11,11,12,11,12,13) bazilari ise iliskili olmadigini belirtmislerdir (14). Çalismamizin amaci, erken dönem RA li hastalarda sürekli düsük doz MTX kullanimi ile düsük doz MTX arti düsük doz KS kullaniminin KMY üzerine olan etkisini arastirmakti.
Materyal ve Metod
S. B. Ankara Egitim ve Arastirma Hastanesi 1. FTR Klinigine basvuran Amerikan Romatizma Cemiyeti (15) tani kriterlerine uyan toplam 50 erken RA li hasta çalismaya dahil edildi. Sadece düsük doz MTX tedavisi (7) alanlar (Grup 1 n=25) ile düsük doz KS (7) ve MTX (7) tedavisi alanlar (Grup 2 n=25) karsilastirildi. Tiroid bozuklugu, diyabetes mellitus, hiperparatiroidizm ve nörolojik bozuklugu olan hastalar ve antirezorptif tedavi alan hastalar çalisma disi birakildi. Hastalarin kemik mineral dansitometreleri DEXA (Lunar DPX Version 4.8) ile lomber bölge ve femur bölgesinden ölçüldü. Serum kalsiyum, fosfor, total alkalen fosfataz, paratiroid hormon ve 25-OH vitamin D3 ve 24 saatlik idrar kalsiyum, piridinolin ve deoksipridinolin seviyelerini içeren biyokimyasal ölçümler yapildi. Hastalarin fonksiyonel durumlari HAQ (16) ile degerlendirildi. Istatistiksel analiz için SPPS 11.5 versiyon programi kullanildi. Gruplar arasi fark Mann Whitney U test kullanilarak hesaplandi. p<0,05 istatistiksel olarak anlamli kabul edildi.
Bulgular
Hastalarin demografik özellikleri Tablo 1’de gösterilmistir. Çalismadaki hastalar, kemik döngüsünü etkileyen bir ilaç kullanmamaktaydi. Gruplar arasi cinsiyet, yas, vücut kitle indeksi, hastalik süresi, sigara-alkol kullanimi ve fiziksel aktivite açisindan istatistiksel bir fark yoktu (5). Grup 1 ve Grup 2 hastalarin MTX ve KS kullanim dozlari ve süreleri ve HAQ skorlari Tablo 2de gösterilmistir. Her iki grubun, lomber vertebra ve femura ait KMY Tablo 3de gösterilmistir. Yapilan biyokimyasal belirleyiciler, kemik mineral dansitometreleri açisindan lomber (L2-4), femur boyun bölgesi ve hastalik fonksiyonel degerlendirilmesi arasinda iki grup arasinda istatistiksel bir fark yoktu (p>0.05).
Tartisma
Romatoid artritli hastalarda osteoporoz ve buna bagli fraktürler sik görülmektedir (3). RA’li hastalarda kemik ve kikirdaktaki kollajenin patolojik yikiminin bir sonucu olarak kollajen çapraz baglarinin dolasim ve üriner atiliminda bir artis olusur. RA’da inflamasyonun oldugu eklem bölgelerinin disinda da hastalik aktivitesi nedeniyle genel kemik yikiminda artis ve kemik kaybi meydana gelmektedir (2,3).Metotreksat gerek kanser tedavisinde gerekse inflamatuvar artrit kontrolünde ve psöriazisde düsük dozlarda kullanilan bir folik asit antagonistidir (17). MTX kullanirken, karaciger fibrozisi, kemik iligi süpresyonu ve MTX pnömonisi gibi olasi komplikasyonlara dikkat edilmelidir. Distal alt ekstremitelerde fraktüre neden olan osteopati RA’li ve psöriazisli hastalarda uzun dönem düsük doz MTX alan hastalarin bilinmeyen bir komplikasyonudur (18). Yapilan hayvan çalismalarinda, ratlarda olusturulan artritlerde, 3 mgr/kg dozunda MTX’in osteojenik aktiviteyi normale döndürdügü, artriti baskiladigi ve periartiküler kemik mineral yogunlugunu artirdigi bulunmustur (17). Deneysel çalismalarda gösterilmistir ki MTX kullanimi, osteoblast üretimini etkilemeksizin osteoblast proliferasyonu ve aktivitesini azaltir ancak biyokimyasal kemik belirleyicileri degistirmez (17,18). Aktivitedeki bu azalma nedeniyle osteoblastlar osteoklastlarin gerisinde kalir ve bu da zayif yapili osteopenik kemikle sonuçlanir. Hayvan çalismalarinda, MTX’in osteoklastik aktiviteyi uyararak kemik kaybina neden oldugu gösterilmistir (19). Yine yapilan çalismalarda MTX kullaniminin hastalarda kortikal kemik kaybina neden oldugu gösterilmistir (1).Folinik asit desteginin osteoblast benzeri hücrelerde MTX in uyardigi toksisiteyi önledigi gösterilmistir ve bunun MTX alan hastalarda olusabilecek osteopeniyi önleyebilecegi de bildirilmistir (17). Bizim MTX kullanan tüm hastalarimiz da folik asit kullanmaktaydi.Genel osteoporozu olanlarda kiriklar el bilegi, femur boynu ve vertebralarda görülür. MTX’a bagli kiriklarin ise genellikle distal tibia ya da tarsal kemiklerde görülmesi MTX osteopatisinin farkli mekanizmalarla açiklanabilecegini düsündürebilir ancak henüz tam bir açiklama mevcut degildir (18). Bazi çalismalarda, RA li hastalarda düsük doz MTX kullanimi ile tibial ve metatarsal stres kiriklari arasinda bir iliski oldugu gösterilmistir (1).Son zamanlarda yapilmis olan 3 yeni prospektif çalismada, MTX alan hastalarla kontroller arasinda kortikal ve trabeküler KMY da herhangi önemli bir fark olmadigi gösterilmistir. Bu çalismalarin kisitliligi, hastalarin kemik metabolizmasini etkileyen, yas, cinsiyet, hastalik süresi ve de postmenopozal dönemde olmalari açisindan standardize edilmemis olmalaridir (6,7,7,8). Tasçioglu ve ark yaptiklari çalismada, 41 erken RA’li hastada randomize olarak bir gruba 7,5 mgr/hft, bir gruba da 2gr/gün sülfosalazin tedavisi vermisler ve 18 aylik takip sonucu MTX’in KMY üzerine negatif bir etkisini tespit etmemislerdir (1).Cranny ve ark RA’li ve psöriatik artritli hastalarda kontrollere kiyasla düsük doz MTX kullaniminin kemik kortikal ve trabeküler yapisi üzerine negatif bir etkisi olmadigini göstermislerdir (17).KS kullaniminin kemik ve kalsiyum homeostazisi üzerine olumsuz etkileri mevcuttur bunlardan bir tanesi osteoporozdur ve endojen hiperkortizolizm ile iliskilidir (14). Günlük ve kümülatif dozlar yani sira tedavi süreci de KS le uyarilmis osteoporoz gelisiminde önemlidir. KS, sekonder hiperparatiroidizm ile açiklanabilen kemik kaybini artirabilir ve osteoblast hücrelerinin parathormona karsi duyarliliginda bir artis meydana getirir (20). Kemik kaybi, tedavinin baslangiç aylarinda özellikle de ilk 6-12 ayda en yüksektir ve bu tip tedaviyi uzun dönemler boyunca alan hastalar arasinda KS uyarilmis osteoporozda kirik riski tahmini olarak % 30-50dir. Bu yüksek oran sadece KMY azalma ile açiklanamaz hastaligin da kemik üzerine olumsuz etkileri bunu açiklayabilir. KS ler D vit tersine, barsaklardan kalsiyum alinimini azaltir, kalsiyumun böbrekten atilimini artirir bunun sonucunda sekonder hiperparatiroidizme neden olur, osteoblast fonksiyonunu bozar, osteoklastik kemik yikimini artirir, osteosit apoptozisi ve miyopatiyi uyarir (5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21). Kortikosteroidler osteoblastik aktiviteyi azaltir, bu kanda osteokalsin seviyelerinin azalmasi ile sonuçlanir. Sonuçta KS ile uyarilan osteoporozda kemik formasyonu azalmistir, kemik rezorbsiyonu ise degismemis ya da artmistir.Butler ve ark. steroid tedavisi alan (<10mgr/gün) 33 postmenopozal hasta ile steroid tedavisi almayan 33 kontrol hastasinin distal ön kol kemik mineral içerigini incelemisler ve steroid alan grupta daha düsük bulmuslardir. Tersine, kortikosteroid tedavisi alan 11 premenopozal RA hastasi ile 11 kontrol hastasi analiz edildiginde bu fark tespit edilmemistir (11). Martin ve ark 46 RA’li düsük doz prednizolon kullanan hasta ve 29 kullanmayan hastayi incelediklerinde düsük doz KS alan hasta grubunda apendiküler kemik kütlesinde (femur boynu) azalma tespit etmislerdir (10). Bizim çalismamizda KS’lere bagli böyle ek bir etki saptanmamaistir.Verhoeven ve ark 155 RA’li hastayi 2 gruba ayirmis bir grup Salozopirin (SSZ), MTX ve KS’den olusan kombine tedavi almis, diger grup sadece SSZ almistir. Kombine tedavi alan grupta spinal KMY’da küçük azalma saptanmistir. Bu etki de alinan prednizolona baglanmistir, Ancak bu çalismada hastalar 60mgr/gün prednizolon ile tedaviye baslamis basamak tedavi ile 7.5 mgr düsmüslerdir. Bizim çalismamizda ise hastalarimiz düsük doz KS kullaniyordu. KS tedavisi alan grupta erken faz kemik kaybini, osteoblast aktivitesindeki hizli azalma açiklayabilir. Verhoeven çalismasinda, KS’li ya da KS’siz tedaviye karsi kemik metabolizmasinda olusan degisikliklerin, çogunlukla tedavi ile uyarilan hastalik aktivitesindeki azalma ile oldugu sonucuna varmistir (3).Chung ve ark da HAQ ile KMY arasindaki ters iliskinin sistemik steroidlerle düsük KMY iliskisini destekleyebilecegini bildirmislerdir çünkü daha ciddi etkilenmis hastalarda seçilerek bu ajanlar kullanilmistir (14). Bu çalismanin kisitliliklarindan bir tanesi, hastalarin KMY ve biyokimyasal belirleyicilerin tek kesitte yapilmis olmasi olabilir. Gruplar arasinda postmenopozal dönemde olan hasta sayilarinin denk olmamalari da diger bir kisitlilikdir. Literatürde RA da düsük doz MTX ve KS kombine tedavisinin KMY üzerine etkisini arastiran çalisma bulunamamistir. Bizim çalismamiz erken RA’li hastalarda düsük doz MTX ve düsük doz KS kombine tedavisinin KMY üzerine olan etkisini degerlendirmek için planlanmis bir çalismadir. Sonuç olarak bu çalisma, düsük doz MTX tedavisi ile MTX+KS tedavisi alan erken RAli hastalarda kortikal ya da trabeküler kemik üzerine KS’lerin ek bir negatif etkisi olmadigini gösterdi. Daha önceki arastirmalarda da gösterildigi gibi, KS’lerin (kemik yikimini artiran IL-1 sitokin üretimini azaltarak) hastalik aktivitesini azalttigi ve kemigi pozitif yönde etkiledigi düsünülebilinir.