Diğer

Osteoporoz Tedavisinde Paratiroid Hormon (PTH)

  • I. Özkul

Turk J Osteoporos 2002;8(1):-

ÖZETParatiroid hormon kemik yapimini uyarir, kemik kaybini önler, kemik kitle ve kuvvetini arttirir ve kiriktan korur. Postmenopozal, steroide bagli ve erkek osteoporozunda PTH tedavisinin etkinligi degisik randomize kontrollü çalismalarda gösterilmistir.SUMMARYParathyroid hormone stimulates bone formation, prevents or reverses bone loss, increases bone mass, bone strength and provides protection against fractures. PTH treatment for postmenopausal, male and glucocorticoid- induced osteoporosis proved to be effective in a number of RCTs.

ÖZET

Paratiroid hormon kemik yapimini uyarir, kemik kaybini önler, kemik kitle ve kuvvetini arttirir ve kiriktan korur. Postmenopozal, steroide bagli ve erkek osteoporozunda PTH tedavisinin etkinligi degisik randomize kontrollü çalismalarda gösterilmistir.


SUMMARY

Parathyroid hormone stimulates bone formation, prevents or reverses bone loss, increases bone mass, bone strength and provides protection against fractures. PTH treatment for postmenopausal, male and glucocorticoid- induced osteoporosis proved to be effective in a number of RCTs.


GIRIS

Son yillarda osteoporoz tedavisinde kemik yapimini arttiran ajanlar agirlik kazanmaya baslamistir. Bunlar arasinda özellikle PTH öne çikmaktadir. Paratiroid hormonu kullanimi sonucu kemik formasyonu, rezorpsiyonu asarak kemik kitlesi ve mekanik kuvveti artis gösterir (1).


PARATIROID HORMONUN KEMIK ÜZERINE ETKI MEKANIZMASI

Paratiroid hormon ve PTH related peptid (PTH rp veya PTH ile ilgili peptid ) kemik hücrelerine iki isaret yolu ile etki ederler (Dual signaling pathway). Baslica hedef hücreler olgunlasmamis osteoblastlardir. Osteoblast hücresinde Tip I PTH/PTH rp reseptörü adenil siklaz aktive edici protein olan Gs ve fosfolipaz C aktive edici protein olan Gq proteine baglanir ve Gs ile Gq’yu aktive eder (1). Paratiroid hormonunun iskelet üzerine etkisi daha çok cAMP ve protein kinaz aktivasyonuna baglidir. Bu aktivasyon ise 1-7. aminoasidlerin islevidir. Diger yandan 28-32. aminoasid bölümü ise inositol trifosfat/diasilgliserol/protein kinaz C sisteminin aktivasyonunda anahtar rolünü oynar (1).Bu iki sistemin dengesi PTH’nin biyolojik etkisini saglamaktadir. PTH’nin adenil siklazi aktive etmesi ise osteoblast fonksiyonu için mutlaka gereklidir. Paratiroid hormon etkisi ile degisik büyüme faktör genleri uyarilir. IGF-I, IGF-II ve TGF-b (Tümör büyüme faktörü) yaninda TGF BP1-4 ve 5 (Baglayici proteinler) bunlar arasindadir.Aralikli uygulanan PTH tedavisi trabeküler kalinligi arttirirken trabeküler sayiyi arttirmaz. Bunun sonucunda KMY ve kemik kuvveti artar. Kemikte trabeküler, endosteal ve periosteal appozisyon olusur. Hücre düzeyinde PTH preosteoblast yapimini ve olgunlasmasini saglar ve kollajen sentezi artar (5,6). Ek olarak PTH osteoblastik sitokinleri aktive ederek (IL-6 gibi) osteoklastlari da uyarir. Bunun sonucunda kemik rezorpsiyonu ile birlikte formasyonu döngüsüne imkan verir. Ancak formasyon yaniti daha erken ve güçlüdür ve bu sayede aralikli PTH anabolik etki yapar. Ancak PTH’nin bu anabolik etkisinin moleküler fizyolojisi ile ilgili pek çok bilinmeyen yön vardir. Aralikli ve devamli PTH uygulamalarinin etkilerinin neden bu kadar farkli oldugu da tam olarak açiklanamamaktadir. (Tablo 2).


INTERMITAN (ARALIKLI) PTH’IN KADIN VE ERKEK OSTEOPOROZUNDA ETKILERI

Aralikli PTH uygulamasi trabeküler kemik kitlesini belirgin olarak arttirir. Vertebra ve femoral mekanik kuvveti artis gösterir.Son yillarda yapilan 24 çalismada PTH’in KMY ve kirik ile iliskisi arastirilmistir. Hem kadin hem erkeklerde hem de hayvanlarda PTH 1-34 veya 1-84 ile, kombine olarak antirezorptiflerle veya tek basina olmak üzere farkli, çok sayida çalismalar söz konusudur. En sik kullanilan rekombinan human PTH 1-34 (rhPTH 1-34). Randomize ve plasebo kontrollü olarak yapilmis yüksek degere sahip çalismalar klinik için büyük önem tasirlar. Postmenopozal osteoporoz tanisi konulan 207 kadinda, 100mg (400 iu) PTH kullanimi ile 1 yilda lomber KMY %8 artarken (p<0.001) femoral KMY degismiyordu. Daha düsük dozlarda PTH ile KMY artisi da daha az oluyordu. Yan etki olarak %20 olguda geçici hiperkalsemi disinda önemli bir yan etkiye rastlanmiyordu (7).Diger bir çalismada ise idiopatik osteoporozlu 23 erkek hasta 18 ay süreyle 400 iu PTH (1-34) subkutan olarak kullanmislardir. Ek olarak 1500 mg kalsiyum ve D vitamini verilmistir. Plasebo grubu ise kalsiyum ve D vitamini kullanmistir. Tedavi grubunda 18 ayin sonunda lomber bölgede kemik kitlesinde %13.5 artis saptanirken, plasebo grubunda KMY’de degisme yoktu. Femur boynunda KMY %3 artiyordu (p<0.05), ön kolda ise degismiyordu. Pridinolin çapraz bagi ve osteokalsin takip için yararli bulunan belirleyicilerdi ve PTH tedavisi sirasinda kemik formasyonunun hakim olduguna isaret ediyordu (8). PTH ile yapilan çalismalar trabeküler kemik üzerine belirgin artis disinda kortikal kemikte olumsuz bir etki ortaya koymamistir. Ancak birlikte kalsiyum ve D vitamini takviyesi uygun bulunmustur (1).Scheele ve ark. 437 (ortalama yas 59) erkek üzerinde yaptigi randomize kontrollü çalismasinda 20 ve 40 mg/gün dozda PTH enjeksiyonlarini 11 ay süreyle uygulamistir. Ek olarak kalsiyum ve D vitamini verilen ve T skorlarinin (-2) SD’nin altinda oldugu hastalarin KMY artarken yeni kirik olusumunun anlamli olarak azaldigi saptaniyordu (RR=0.5, p=0.086 ) (9) .Neer ve ark’larinin daha önce kirik geçirmis 1637 postmenopozal hastada yaptigi randomize kontrollü çalismada subkutan günde 20 mg PTH, 40 _g PTH ve plasebo kullanan 3 grup incelenmistir. Belde KMY 20 mg PTH ile %9, 40 mg PTH ile %13 artarken, femur boynunda sirasiyla %3 ve %6 artis gösteriyordu. Vertebral ve vertebra disi kirik riski hem 20 mg, hem de 40 mg kullanan grupta anlamli olarak azaliyordu. 40 mg PTH kullanan grupta bulanti %8 ve basagrisi %13 oraninda görülürken, 20 mg PTH kullanan grupta ise basta sersemlik %9 ve bacakta kramp %6 oraninda görülmüstür. Hiperkalsemi 20 mg PTH kullanan grupta %11, 40 mg PTH kullanan grupta %28 oraninda saptanmistir (10)


PTH ILE POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZDA KOMBINE TEDAVILER

Degisik çalismalarda PTH ile kombine D vitamini, h PTH ile östrojenin KMY ve kiriktan koruma açisindan olumlu etkileri bildirilmistir (1). Lindsay ve arkadaslari PTH (1-34) ile östrojeni 3 yil sürede, 60 kadinda, kombine kullanmislardir (11). PTH ile birlikte östrojene 17 kadinda, sadece östrojene ise 17 kadinda 3 yil devam edilmistir. PTH grubunda lomber KMY %13, femoral KMY %2.7 ve total vücut KMY %8 artis gösteriyordu. Östrojen grubunda ise KMY degismiyordu. PTH ile kombine östrojen kullanan grupta vertebra kirigi anlamli olarak azaliyordu. Anabolik ve antirezorptif ajanlarin insandaki sinerjik etkisini gösteren ilk çalisma olmasi açisindan bu çalisma degerlidir.Roe ve ark. 74 kadinda 400 iu PTH (1-34) ve Premarin veya sadece Premarini 24 ay süreyle kullanmislardir (12). Kombine tedavi gören grupta KMY karsilastirmada omurgada %30, femurda %11 daha fazla artis gösteriyordu. Özetle PTH ile kombine kullanilan östrojen KMY üzerine daha etkilidir. Etki hem omurga hem de femurda belirgindir.PTH ile bifosfonatlarin birlikte kullanildigi açik bir çalismada 1 yil PTH’yi takiben 1 yil alendronat (10mg/gün) kullananlarda KMY iki yilin sonunda omurgada %14.3 ve femur boynunda %3.4 artis gösteriyordu (7).


KORTIKOSTEROIDE BAGLI OSTEOPOROZ TEDAVISINDE PTH

PTH reseptörleri kemik iliginde preosteoblastik hücrelerin üzerinde bulunur. PTH enjeksiyonlari ile yapilan tedavinin osteoblast olgunlasmasina ve kemik yapimina uyarici etkisi bulunmaktadir. PTH osteoblastlarin çagalmasini saglarken, diger yandan apoptozunu azaltir (13).Randomize kontrollü bir çalismada hPTH (human PTH, 1-34 fragmanlari) HRT kullanan bir grup postmenopozal kadinda 1 yil süreyle uygulanirken, kontrol grubu sadece HRT ile takip edildi. HRT ile kombine PTH grubunda, lomber KMY anlamli olarak artis gösteriyordu (%11). Kalçada KMY artisi %1 olarak bulunuyordu. Kalçada KMY artisi tedavinin sonundan 1 yil sonra %5 artmaya devam ediyordu (14).Kemik formasyonunun biyokimyasal belirteçleri PTH tedavisinin baslangicindan 1 ay sonra %200’e yakin anlamli artis gösteriyordu. Bu bulgular PTH tedavisi ile kemik yapim ve yikim döngüsünün, yapim yönüne dogru erken degismesinin KMY artisinda etken oldugunu düsündürmektedir. Özellikle antirezorptif tedavinin yeterli olmadigi olgularda hPTH kullanimi önerilebilir(1).


KORTIKOSTEROIDE BAGLI OSTEOPOROZUN ÖNLENMESINDE VE TEDAVISINDE PTH ILE KOMBINE ANTIREZORPTIF AJANLAR

Kortikosteroide bagli osteoporozda negatif kalsiyum dengesine bagli olarak kemik yikimi artarken, diger yandan kemik yapimi da bozulmustur. Bifosfonat tedavisi etkili olmakla birlikte PTH ile kombine bifosfonat kullaniminin etkinligi arttirip arttirmadigi konusu arastirilmaktadir.Lane ve ark’larinin kronik enflamatuvar bir hastalik nedeniyle (RA) kronik kortikosteroid (>5mg/gün Prednizon) ve östrojen replasman tedavisi kullanan 51 kadinda 12 ay süreyle h PTH (1-34) ile yaptiklari çalismada KMY sonuçlari karsilastirilmistir (15). PTH ile östrojen kombine tedavisi görenlerde spinal KMY %11 artarken, sadece östrojen kullananlarda sadece %1.7 artiyordu. Kalça veya ön kol yönünden iki grup arasinda anlamli bir fark bulunmuyordu. Kemik yapim belirleyicileri PTH tedavisinin ilk ayindan itibaren anlamli bir artis gösteriyordu. Belirleyiciler ile KMY’de 1 yil sonra izlenen artis paralellik gösteriyordu. PTH tedavisi kullanildiktan ve birakildiktan sonraki 1 yilda da lomber KMY artisi %15 olarak saptaniyordu.Sonuç olarak;1- Kortikosteroide bagli osteoporoz tedavisinde PTH ile kombine östrojen etkilidir.2- Kemik yapimi kombine tedavide anlamli olarak artar.3- PTH’nin iskelet üzerindeki etkileri tedavi kesildikten sonraki yilda da devam eder (15,16).


PTH ILE ANABOLIK OSTEOPOROZUN TEDAVISININ GELECEGI

PTH ile ilgili elimizdeki veriler sunlardir:1. Randomize kontrollü çalismalar2. Kullanim kolayliligi3. Güvenli yan etki profili4. PTH’nin kemige spesifik etkisi ve sistemik etkisinin olmayisidir.PTH’nin güvenli kullanimi ile ilgili çalismalar sürmektedir, ancak kisa süreli kullanimda insanlarda önemli bir yan etkiye rastlanmamistir.


PTH’NIN EKLEM KIKIRDAGI BOZUKLUKLARININ TEDAVISINDE GELECEKTEKI YERI

PTH’nin kronik romatizmal hastaliklarda çok yararli olmasi beklenmektedir. Kronik romatizmal hastaliklarda osteopeni patogenezi multifaktöryeldir. RA ve SLE’de kemik kaybi nedeni olarak aktive olmus lenfositlerden sitokin ve makrofaj salinimi gösterilmektedir. Özellikle eklem çevresine lokalize osteoporoz görülür. Ayrica immobilizasyon da kemik yapimini azaltarak kemik kaybini arttirir. Ek olarak bir çok otoimmun hastaligin ortaya çikisi perimenopozal döneme rastlar. Tedavi için siklikla basvurulan kortikosteroidler de KMY’yi azaltir ve kemik riskini arttirirlar.PTH’nin otoimmun hastaliklarda kullanimi, kortikosteroid tedavisinde de uygun olusu nedeniyle yeni tedavi alternatifleri sunmaktadir (15,16,16,17). Bu tür hastaliklarda PTH ile KMY artarken kirik riski azalma gösterir. Özellikle JRA gibi erken baslangiçli kronik hastaliklarda tedavide PTH öncelikli bir rol oynayabilecektir.PTH’nin kikirdak üzerinde de önemli etkisi bulunmaktadir (Tablo-1). Kikirdagin büyüme zonunda PTH reseptörleri bulunmaktadir. PTH kikirdakta proteoglikan ve poliamin sentezini de uyarmaktadir. Invitro yapilan çalismalarda gözlenen bu etkilerin invivo olarak da saptandigi çalismalar henüz yoktur.PTH’nin kondrosit üzerine etkisinin klinik sonuçlari henüz açik degildir. Teoretik olarak PTH enkondral kalsifikasyonu arttirarak kirik iyilesmesinde etkili olabilir. Ayrica PTH iskelette IGF-1 sentezini arttirarak kikirdak büyümesinde ve kirik iyilesmesinde etkili olabilir. Diger yandan PTH, IGF düzenleyici sisteme etkisi üzerinden osteofit gelisimini ve ilerde osteoartrite zemin hazirlayabilir. Ancak PTH’nin doku spesifik etkilerinin daha çok arastirilmasina gereksinim vardir.PTH ile ilgili arastirma konulari:- PTH uygulama süresi- Kombine tedavinin optimal süresi ve sirasi- Kirik etkinligi ve mekanizmasi- PTH uygulama alternatifleriSimdilik PTH’nin osteoporoz tedavisinde anabolizan olarak önemli bir rol oynayacagi düsünülmektedir.


KAYNAKLAR

1- Rosen CJ, Rackoff PJ: Emerging anabolic treatments for osteoporosis. Rheum Dis Clin North Am; 27 (1): 215-233.2- Talbot JR, Guardo P, Seccia S, et al: Calcium bioavailability and PTH acute changes after oral intake of dairy and nondairy products in healthy volunteers. Osteoporos Int 1999; 10:137-147.3- Kronenberg HM: PTH: Mechanism of action. In Favus M (Ed). Primer on Metabolic Bone Diseases. Lippincott-Rawen, Philadelphia 1996, 68-70.4- Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, et al: Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women. N Engl J Med 1992;327:1637.5- Abou-Samra AB, Juppner H, Westerberg D, et al: PTH causes translocation of PKC from cytosol to membranes in rat osteosarcoma cells. Endocrinology 1989; 124: 1107-1113.6-Hock JM, Gera I, Fonesca J, et al: Human PTH increases rat bone mass in ovariectomized and orchidectomized rats. Endocrinology 1988; 122: 2899-2904.7- Rittmaster RS, Bolognese M, Ettinger ME, et al: Enhancement of bone mass in osteoporotic women with PTH followed by alendronate. J Clin Endocrinol Metab 1999; 85: 2129-2134.8- Kurland ES, Cosman F, McMahan DJ, et al: PTH increases cancellous bone mass markedly in men with idiopathic osteoporosis. Bone 1998; 23 (Suppl): 158.9- Scheele WH: Teriparatide injection (r DNA origin) use in males. Lilly Global Medical Conferences. November 2001, Indiana, USA;pp 18.10- Neer RM, Arnaud CD, Zanchetto JR, et al: Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001, 344:1434-1441.11- Lindsay R, Nieves J, Formica J, et al: Randomized controlled study of the effect of PTH on vertebral bone mass and fracture incidence among postmenopausal women on oestrogen with osteoporosis. Lancet 1997; 350: 550-555.12- Roe EB, Sanchez SD, Puerto AG, et al: Treatment of postmenopausal osteoporosis with human PTH 1-34 and eustrogen. In: Proceedings of the Endocrine Society, San Diego, 1999, 59.13- Lane NE: An update on glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheum Dis Clin North Am 2001;27(1):247-248.14- Lane NE, Sanchez S, Modin GW, et al: Parathyroid hormone treatment can reverse cortico-steroid-induced osteoporosis. J Clin Invest 1998;102:1627-1633.15- Lane NE, Sanchez S, Genant HK, et al: Short term increases in bone turnover markers predict PTH induced spinal bone mineral density gains in postmenopausal women with glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporos Int 2000; 11: 434-442.16- Lane NE, Pierini E, Moden G, et al: Bone mass continues to increase at the hip after PTH treatment is discontinued in glucucorticoid- induced osteoporosis. Results of a randomized controlled clinical trial. J Bone Miner Res 2000; 15: 944-951.17- Mosekilde L, Reeve J: Treatment with PTH peptides. Chapter 68. Marcus R, Feldman D, Kelsey F (Eds). Osteoporosis. San Diego, Rowen Press Inc, 1996; 1293-1311.