Diğer

Postmenopozal Kadinlarda Tibolonun Kemik Mineral Yogunlugu ve Kalsiyum Metabolizmasi Üzerine Etkisi

  • Ahmet C. Çaliskan
  • H. Levent Keskin
  • Alptekin Alagöz
  • Ertan Akpinar
  • Sami Gürbüz
  • Serdar Oguz

Turk J Osteoporos 2003;9(1):-

ÖZETAmaç: Tibolonun postmenopozal kadinlarda kemik mineral yogunlugu ve serum ve idrar kalsiyum metabolizmasi üzerine etkisinin arastirilmasi.Materyal - metod: Zekai Tahir Burak Kadin Sagligi Egitim ve Arastirma Hastanesi Menopoz Poliklinigi’ne 1999- 2000 yillarinda basvuran 241 postmenopozal kadin, randomize, plasebo kontrollü çalismaya dahil edilmistir. 16 olgu yan etkiler, 14 olgu ise takipten çikmasi nedeniyle toplam 30 olgu çalismayi tamamlayamamis; 109’u tedavi (Tibolon + kalsiyum) grubunda, 102’si ise kontrol grubunda olmak üzere toplam 211 olgunun sonuçlari degerlendirilmistir. Kontrol grubuna sadece kalsiyum destegi (1000 mg/gün) verilmistir. L1-4 lomber vertebralar ve femur boynu kemik mineral yogunluklari Dual Enerji X-isin Absorpsiyometri (DEXA) yöntemi ile ilk basvuruda ve 12 ile 24. aylarda ölçülmüstür. Ayni dönemlerde idrar ve serum kalsiyum metabolizma ürünleri de ölçülmüstür.Bulgular: Tibolon kullanilan grupta kemik yogunlugu artarken, kontrol grubunda yogunlukta azalma görülmüstür (P0.05).Sonuç: Postmenopozal dönemde osteoporozun önlenmesinde tibolon, kadinlardaki osteoporotik degisimlere engel olan, etkili, iyi tolere edilebilen bir tedavi seçenegidir.Anahtar kelimeler: Tibolon, kemik mineral yogunlugu, kalsiyum metabolizmasi, biyokimyasal belirleyicilerSUMMARYObjective: To investigate the effects of tibolone on bone mineral density and serum and urinary calcium metabolism in postmenopausal women.Material- methods: This randomized, placebo controlled study was conducted in Dr. Zekai Tahir Burak Women’s Health Education and Research Hospital in the Menopause Department on 241 postmenopausal women between 1999 and 2000. 30 women were  excluded from the study because of the adverse effects (n=16) and loss to follow-up (n=14). Totally 211 patients results were evaluated; 109 in the treatment group (tibolone +calcium) and 102 in control group The control group received only calcium (1000 mg/day). The bone mineral density of L1-4 lumbar vertebra and femur neck were calculated by Dual Energy X-ray Absorbsiometry (DEXA) at first visit and 12th and 24th months. At the same time serum and urinary calcium metabolism products were also calculated.Results: Bone mineral density showed significant increase in tibolone group while a decrease was detected in the control group (p0.05). Conclusion: Tibolone is an effective, well-tolerable treatment option which is effective in women for the prevention of osteoporosis in postmenoposal period.Key words: Tibolon, bone mineral density, calcium metabolism, biochemical marker

GIRIS

Menopozda ovaryan fonksiyonlarin kaybi dolasimdaki östrojende azalma ile sonuçlanir. Östrojen reseptörlerinin vücutta yaygin olarak bulunmasindan dolayi östrojen kaybi sonucunda belirgin vazomotor semptomlar, ürogenital atrofi, osteoporoz ve kardiyovasküler degisiklikler ortaya çikar. Kayip östrojenin replasmani postmenepozal kadinlarda morbidite ve mortalitenin major sebeplerinin azalmasina neden olmaktadir.Elli yasina ulasmis kadinlarda geri kalan yasam süresinde pelvis fraktürü riski beste birdir (1). Iskemik kalp hastaliklari postmenopozal kadinlarda major mortalite nedenidir. Östrojenler aterosklerozise karsi koruma ve kemik kaybini da önleyerek kirik riskinde azalma saglarlar. Kombine Hormon Replasman Tedavisi (CEE 0.625 mg + MPA 2.5mg) uygulanan hastalarda meme kanserinde 10000’de 8, koroner arter hastaliginda 10000’de 7, felçte 10000’de 8, venöz trombotik olaylarda 10000’de 18 artis saptanmistir (2).Ideal tedavi sekli, semptomlari ortadan kaldiran, kemik dansitesini artiran, kardiyovasküler koruma saglayan ve libidoyu devam ettiren yarali etkiler saglarken endometrium ve meme Ca gelisim riskinde artis olusturmamalidir. Tibolon doku spesifik östrojenik progestojenik ve androjenik özellikleri olan hormon replasman tedavisinde kullanilan bir ajandir. Steroidlerin birçogunda oldugu gibi tibolon da metabolitlerine ( 4 isomer, 3a-OH ve 3b–OH metabolitleri) ayrilarak metabolize olur. Bu metabolitler yüksek veya düsük oranda degisik steroid reseptörlerine baglanabilir ve bu, tibolona kendine özgü özelligini verir (3) (Tablo 1).Tibolonun östrojenik etkisi klimakterik semptomlar ve kemik üzerinde baskinken progestojenik etkisi endometrium üzerine ve androjenik özelligi de libido üzerine baskin etki göstermektedir. Buna ragmen kemik üzerine etkisi tam olarak arastirilmamistir. Metakarpallerin ve önkolun Single Photon Absorptiometri yöntemi (4) ve vertebralarin Kantitatif Komputorize Tomografi kullanilarak degerlendirildigi (5) birkaç çalismaya ragmen Dual Energy X-Ray Absorptiometri (DEXA) ile lumbar vertebra ve üst femurda kemik mineral yogunluk ölçüm verileri yetersizdir (6).Bu çalismanin amaci tibolonun trabeküler ve kortikal kemik yogunlugu ve kalsiyum metabolizmasi üzerine olan etkilerini degerlendirerek postmenopozal kemik kaybini önlemedeki etkinligini incelemektir.


MATERYAL- METOD

Bu randomize, plasebo kotrollu çalismaya Zekai Tahir Burak Kadin Sagligi Egitim ve Arastirma Hastanesi Menopoz Poliklinigi’ne Ocak 1999-Mayis 2000 tarihleri arasinda ilk kez basvuran ve osteoporoz saptanan 312 kadindan çalisma kriterlerine uygun 241’i dahil edilmistir. Çalismaya alinmama kriterleri: -Daha önceden hormon replasman tedavisi veya kalsiyum tedavisi almis olmak,-Ilaç ve alkol bagimliligi, -5 adet /gün sigara kullanimi, -Nedeni belli olmayan kanama, -Kalsiyum metabolizmasini etkileyen metabolik bozukluklar, -Ayni zamanda gonadal steroid, kalsitonin, bifosfanat, vit D kullanan kadinlar.Vakalarin boy, kilo, vücut kitle indeksleri gibi genel fizik muayeneleri ile birlikte jinekolojik muayeneleri yapilmis ve kardiyopulmoner, vaskuler, hepatik, renal, nörolojik ve jinekolojik patolojisi olan kadinlar çalisma disinda birakilmistir.Bu 241 olgudan, çalisma grubunu olusturan 109’una tibolon (2.5 mg/gün)+kalsiyum (1000 mg /gün), herhangi bir baska replasman tedavisi istemeyen ve kontrol grubunu olusturan 102’sine ise plasebo+kalsiyum (1000 mg /gün) uygulamasina baslandi. 2 yillik uygulama sonucunda çalismayi 211 olgu tamamlamis ve bu olgularin sonuçlari trabeküler ve kortikal kemik mineral yogunlugu ve kalsiyum metabolizma indexleri kullanilarak incelenmistir. Olgularin lumbar vertebra ve femur boynu kemik mineral yogunlugu Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometri kullanilarak (DEXA) ilk muayenede, 12 ve 24.aylarda ölçülmüstür. Ayni dönemlerde serum osteokalsin konsantrasyonu, alkalen fosfataz, total kalsiyum, inorganik fosfat ve albumin ölçümü yapilmistir. Ayrica idrar hidroksiprolin, kreatinin, ve kalsiyum ölçümleri yapilmistir. Kalsiyum/ Kreatinin ve Hidroksiprolin/ kretainin kemik resorpsiyon indeksi olarak kullanilmistir. Çalisma süresince yan etkiler, vajinal kanama varligi ve kullanim sekli sorgulanmistir. Primer etklinlik parametreleri, lumbar vertebra ve femur boynu mineral yogunlugu, sekonder etkinlik parametreleri ise kemik biyokimyasal degerleriydi.Gruplar arasinda degisiklikler Mann-Whitney U ve Ki-kare testi uygulanarak analiz edilmistir.


SONUÇLAR

Tibolon ve kontrol grubunu demografik özellikleri belirgin farklilik göstermemektedir (Tablo 2). Her iki grupta da baslangiç kemik mineral yogunlugu benzerdi. Tibolon kullanan grupta tedavi süresince kemik yogunlugu artarken kontrol grubunda azalma görülmektedir (p<0.01).Tibolon kullanan grupta 2 yilin sonunda femur boynu ve vertebralarda baslangica göre belirgin artis saptanmistir (p<0.01).12. aydaki ölçümde kontrol grubuna göre femur boynundaki yogunluk artisi lumbar vertebralardan daha fazla bulunmustur (p<0.05).Kontrol grubunda kemik yogunlugunda belirgin azalma görülmüstür. 2 yilin sonunda bu azalma lumbar vertebralarda femur boynuna göre daha belirgindi (p< 0.001) (Tablo3). Tibolon grubunda iki yilin sonunda biyokimyasal belirleyicilerden üriner kalsiyum/ kreatinin orani azalirken kontrol grubunda bu oran artmakta idi. Bu degisiklik istatistiksel anlamli bulundu (p<0.05). Hidroksiprolin/ kreatinin oraninda da benzer sonuçlar bulundu. Serum fosfat ve alkalen fosfataz degerleri de azalmistir (Tablo4).Çalisma grubunda 241 olgunun 30’u çalismaya devam etmedi. Bunlardan 16’si meme hassasiyeti, kilo alimi, flushing, bulanti ve düzensiz vajinal kanama gibi yan etkilerden dolayi çalismayi birakmistir. Her iki grup arasinda çalismayi birakma sebepleri de farklilik yoktur. Vajinal lekelenme ve kanama kontrol grubunda %15, tibolon grubunda %27 olarak bulundu. Bu oran Tibolon kullanan grupta daha fazla olmasina ragmen fark iki grup arasinda istatistiki olarak anlamli bulunmadi. Diger olgular arasinda tolere edilebilir olarak degerlendirildi.


TARTISMA

Bu çalismada günlük 2.5 mg tibolonun kalsiyumla birlikte kullanildiginda kemik mineral yogunlugunu arttirdigi gösterilmistir. Tibolonun kemik metabolizmasi üzerine etkisi ilk olarak 1980 de Lindsay ve ark. tarafindan tanimlanmistir (4). Postmenopozal dönemde gonadal hormonlardaki azalma kemik rezorbsiyonunda artisa ve negatif kalsiyum dengesine yol açarak kemik kitlesinde azalma ve kemik kirik riskinde artmaya neden olmaktadir. Hayvan deneyleri tibolonun östrojen reseptörlerini artirarak kemik kitlesini korudugunu göstermistir (7).50 yasindaki kadinlarda hayatlarinin geri kalan dönemlerindeki herhangi bir kirik riski %40 iken pelvis fraktür riski %18 bulunmustur (1). Risk temel olarak yas ve kemik mineral yogunluguna baglanmistir.Tibolonun kemik koruyucu etkinligini gösteren çalismalar mevcuttur (6-10). Bu çalismalarin çogu tibolonla geleneksel hormon replasman tedavisini karsilastirmaktadir. Bu raporlar östrodiol ile kemik mineral yogunlugunun arttigini bildirmektedir. Danimarka’li kadinlarda yapilan bir çalismada en az 6 yil östrojen tedavisinin kemik mineral yogunlugunda östrojen kullanmayan kadinlara göre %12 artis oldugu ve kirik sayisinda da %13 bir azalma oldugu tespit edilmistir (11). Fransa’da yapilan randomize bir çalismada kalsiyum ve Vit D tedavisinin kemik mineral dansitesinde % 3 artis yaparken plasebo grubunda kemik yogunlugunda % 5 azalma bulunmustur (12).Tibolonun 6 ay ile 3 yil arasinda kullaniminin kemik mineral yogunlugunu bazal degerler veya plaseboya göre artirdigi gösterilmistir (6-10). En az 10 yildir postmenopozal dönemde olan kadinlarda tibolonun etkinligini gösteren bir çalismada vertebralarda %5.1 lik bir kazanç tespit edilirken kontrol grubunda degisiklik gösterilememistir (13). Bu sonuçlar bizim çalismamizdaki sonuçlara benzerdir. Berning ve ark. 2 yil sonunda trabeküler kemik yogunlugunda %15.5 artis bulmuslardir (5). Bizim çalismamizda kemik mineral yogunlugunda lumbar vertebralarda %6, femur boynunda % 8 oraninda artis bulunmustur. Lippuner ve ark. (6) ve Rymer ve ark. (9) tedavi grubunda lumbar vertebralarda kemik mineral yogunlugunda %2 ve %2.5 artis kontrol grubunda ise %2.9 kayip bildirmislerdir. Bu çalismada ise kontrol grubunda kemik mineral yogunlugunda % 3 azalma bulunmustur.Kemik mineral yogunlugu ile kemik metabolizmasinin biyokimyasal belirleyicileri arasinda bir iliski vardir. Berning ve ark. çalismalarinda tibolon tedavisi ile serum alkalen fosfataz ve fosfat düzeylerinde belirgin azalma ve idrar Ca ve hidroksiprolin atiliminda da azalma bildirmislerdir (5). Lippuner ve ark. ve Bjarnason ve ark. 2 ayri çift kör randomize çalismada kemik mineral yogunlugundaki degislikliklerin kemik metabolizmasinin biyokimyasal belirleyicileri ile korelasyon gösterdiklerini bildirmislerdir (6,7,8). Bu çalismada 2 yillik tibolon kullanimi ile serum kalsiyum, fosfat, ALP, ve osteokalsinin belirgin oranda düstügü ve idrar kalsiyum ve hidroksiprolin atiliminda da azalma oldugu görülmüstür. Yine idrar Ca/ Cr ve hidroksiprolin/ Cr oranlari düsmüs ve bu bize tibolon tedavisi ile kemik rezorbsiyon inhibisyonunun oldugunu göstermistir. ALP ve osteokalsindeki azalma da kemik formasyonunu göstermektedir. Sonuç olarak 2 yilin sonunda tibolonun istatistiki anlamli bir tedavi edici etkisi oldugunu gözlemledik. Tedavi grubunda kontrol grubuna oranla yan etki oranlarinda bir farklilik yoktu. Önceki otörler gibi biz de tibolonun kemik kaybina karsi korumada ve tedavide iyi tolere edilebilir ve etkili oldugu görüsündeyiz. Tibolon postmenopozal kadinlarada osteoporotik degisiklilere karsi koruma saglarken kirik riskini de azaltmaktadir.


1. Melton LJ, Atkinson EJ, et al. Long term fracture risk prediction with bone mineral measurements made at various skeletal sites. J Bone Min Res . 1991;6:0-0.

2. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA . 2002;288:33-321.

3. R. A.Moore. Br J Obstet Gynaecol . 1999;106:1-21.

4. Lindsay R, Hart DM, Kraszewski A. Prospective double blind trial of synthetic steroid (Org OD 14) for preventing postmenopausal osteoporosis. BMJ . 1980;185:1207-1209.

5. Berning B, Kuijk CV, et al. Effects of two doses of tibolone on trabecular and cortical bone loss in early postmenopausal women: a two year randomized, placebo-controlled study. Bone . 1996;19:395-399.

6. Lippuner K, Haenggi W, et al. Prevention of postmenopausal bone loss using tibolone or conventional peroral or transdermal hormone replacement therapy with 17-oestradiol and dydrogesterone. J Bone Miner Res . 1997;12:806-812.

7. Ederveen AGH, Kloosterboer HJ. The protective effect of tibolone on ovariectomy induced bone loss is blocked by an anti-oestrogen. Proceedings of The First Amsterdam Menopause Symposium, . 1998;0:0-0.

8. Bjarnason NH, Bjarnason K, et al. The response in spinal bone mass to tibolone treatment is releated to bone turnover in elderly women. Bone . 1997;20:5-151.

9. Rymer J, Chapman MG, Fogelman I. Effect of tibolone on postmenopausal bone loss. Osteoporosis Int . 1994;4:314-319.

10. Prelevic GM, Bartram C, et al. Comparative effects on bone mineral density of tibolone, transdermal estrogen and oral estrogen/ progesteron therapy in postmenopausal women. Gynecol Endocrinol . 1996;10:413-420.

11. Jensen GF, Christiansen C, Transbol IB. Fracture frequency and bone preservation in postmenopausal women treated with estrogen. Obstet Gynecol . 1982;60:493-496.

12. Chapuy MC, Arlot ME, et al. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ . 1994;308:2-1081.

13. Bjarnason NH, Bjarnason K, et al. Tibolone: prevention of bone loss in late postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab . 1996;81:0-2419.