Diğer

Postmenopozal Osteoporoz Tedavisinde Haftalik 70 Mg ve Günlük 10 Mg Alendronat Tedavisinin Etkinligi

  • Ilker Çorapçi
  • Cengiz Öner
  • Onur Armagan
  • Yavuz Selim Pehlivan
  • Funda Tasçioglu

Turk J Osteoporos 2004;10(1):-

ÖZETBu çalismamizin amaci postmenopozal osteoporoz tedavisinde haftalik 70 mg ve günlük 10 mg alendronat tedavilerinin etkinligini arastirmakti. Çalismaya postmenopozal osteoporoz tanisi alan 63 hasta dahil edildi ve hastalar randomize olarak iki gruba ayrildi.Yirmi alti hastadan olusan 1.gruba haftada 70 mg alendronat, otuz üç hastadan olusan 2. gruba ise günlük 10 mg alendronat tedavisi baslandi. Ayrica her iki gruba günlük 1000 mg Ca verildi. Tedavi öncesinde ve 12 ay sonunda tüm hastalarda dual enerji x ray absorbsiyometri yöntemi ile lomber spinal ve proximal femur kemik mineral yogunlugu (KMY) ölçümleri yapildi ve serum Ca, P ve ALP düzeyleri ile 24 saatlik idrarda Ca düzeyi ölçüldü. Tedavi sonrasinda her iki grupta da ALP düzeylerinde istatistiksel olarak anlamli bir düsme saptandi (Grup 1, p0.05). Tedavi sonrasinda hem haftalik 70 mg alendronatla hem de günlük 10 mg alendronatla tedavi edilen hastalarda sirasiyla lomber bölge (p0.05).Bu çalisma sonucunda hem haftalik 70 mg hem de günlük 10 mg alendronat tedavisinin postmenopozal osteoporoz tedavisinde benzer sekilde etkili ve güvenilir oldugu sonucuna varildi.Anahtar kelimeler: Postmenopozal osteoporoz, alendronat 70 mg, alendronat 10 mg uygulamasiSUMMARYThe aim of this study was to compare the effect of once-weekly 70 mg alendronate versus once-daily 10 mg alendronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Sixty-three women with postmenopausal osteoporosis were randomly assigned to two groups. The first group consisting of 26 patients received once-weekly 70 mg alendronate. Thirty-seven patients in the second group were treated with once-daily 10 mg alendronate. All received a daily supplement of 1000 mg calcium. Both treatment regimens were applied for 12 months. The effect of alendronate on bone mineral density (BMD) was investigated by dual energy x-ray absorbtiometry. Serum ALP, Ca and P levels and 24 hours urinary Ca excretion were assessed before the treatment and at the end of 12 months. Serum ALP levels decreased mildly, but in a statistically significant manner in both groups (p0.05). At the end of the treatment once-weekly 70 mg alendronate and once-daily 10 mg alendronate produced significant increases in BMD at the lumbar spine (pKey words: Postmenopausal osteoporosis, alendronate 70 mg, alendronate 10 mg application

GIRIS VE AMAÇ

Osteoporoz, düsük kemik kütlesi, kemigin kirilganliginda artma, kemik mikroyapisinin bozulmasi ve sonuç olarak da vertebra, ön kol ve kalça kiriklariyla karekterize bir iskelet sistemi hastaligidir (1,2). Osteoporotik kiriklar postmenopozal dönemde morbidite ve mortalitenin en önemli nedenlerinden biridir. Osteoporotik kadinlarda kirik olusma riski ayni yas grubundaki osteoporotik olmayan kadinlara göre 4 kat artmistir (3). Yine 50 yasinda bir kadin hastada yasaminin geri kalan döneminde kirik olusma riski %40’dir (4). Osteoporozun bu yüksek prevalansinin en önemli nedeni postmenopozal dönemde düsük östrojen düzeyleri, buna bagli gelisen artmis kemik döngüsü ve kemik yikiminin yapima göre fazla olmasidir (5).Alendronat osteoklastik kemik rezorbsiyonunun güçlü bir inhibitörü olup, iskelet dokusunun normal histolojisini degistirmez (6,7). Alendronat tedavisi ile postmenopozal osteoporozda kemik mineral yogunlugunun arttigi, vertebra ve kalça kiriklari da dahil olmak üzere tüm osteoporotik kiriklarin insidansinin azaldigi gösterilmistir (8-12).Pek çok kronik hastalikta uzun süreli tedaviye uyum optimalin altindadir (13). Özellikle dozaj sikligi tedaviye uyumu olumsuz yönde etkileyen en önemli faktörlerden biridir (13,14). Dozaj sikligini azaltan rejimler daha fazla uygulama kolayligi saglayarak ve tedavi uyumunu artirarak tedavi etkinligini arttirabilir. Örnegin günde bir veya iki kez doz rejimi ile tedavi uyumunun, günde üç veya dört doz rejimine göre daha fazla oldugu gözlenmistir (14). Bu nedenle, eger etkisi azalmayacaksa doz sikliginin azaltilmasi arzu edilir. Oral uygulama sonrasi alendronat kemikteki rezorbsiyon bölgelerine yerlesir ve bu bölgelerde birkaç hafta süreyle aktif kalmaya devam eder. Bu süre, kemigin biçimlenmesinin rezorbsiyon fazindan ve bir osteoklastin tipik ömründen daha uzundur. Kemik döngüsünde günlük dozajla saglanan sürekli süpresyonu, yedi kat daha yüksek bir dozun haftada bir kullanilmasiyla saglamak mümkündür (15).Bu çalismada amacimiz postmenopozal osteoporozu olan kadinlarda günlük 10 mg alendronat tedavisi ile haftalik 70 mg alendronat tedavisinin kemik mineral yogunlugu üzerindeki etkilerini arastirmakti.


MATERYAL VE METOD

Bu çalisma postmenopozal 63 hasta üzerinde gerçeklestirildi. Hastalarin yaslari 47-68 yas arasinda degismekteydi. Osteoporoz tanisi klinik degerlendirme, anteroposterior ve lateral spinal grafiler, lomber vertebra ve femur kemik mineral yogunlugu degerleri ve laboratuar bulgularina dayanarak konuldu ve dual enerji x-ray absorbsiyometri (DXA) teknigi ile vertebral kemik mineral yogunlugu degerleri, genç eriskin degerlerine göre 2,5 SD’dan düsük oldugu saptanan hastalar çalismaya alindi.Sekonder osteoporoza yol açan patolojileri ekarte etmek amaciyla tedavinin baslangicinda tüm hastalarda ayrintili bir klinik ve laboratuar degerlendirme gerçeklestirildi. Laboratuar degerlendirmelerinde: tam kan sayimi, ESR, rutin biyokimyasal tetkikler, 24 saatlik idrarda kalsiyum düzeyi, tiroid hormanlari, growth hormon, kortizol, parathormon düzeyleri ve serum protein elektroforezi tetkikleri yapildi. Önemli bir sistemik hastalik ve malignite öyküsü olanlar, kemik metobolizmasini etkileyecek bir hastaligi olanlar, kemik metobolizmasini etkileyen ilaçlari uzun süre kullanan hastalar ve daha önce osteoporoza yönelik herhangi bir medikal tedavi alan hastalar çalisma disi birakildi.Çalismamiz Osmangazi Üniversitesi Tip Fakültesi Etik Kurulu tarafindan onaylandi.Çalismaya alinan 70 hasta randomize olarak iki gruba ayrildi. Otuz hastadan olusan 1. gruba bir yil süre ile haftada bir kez 70 mg alendronat ve 1000 mg/gün oral kalsiyum tedavisi verildi. Kirk hastadan olusan 2. gruba ise bir yil süre ile günde 10 mg alendronat ve 1000 mg/gün oral kalsiyum tedavisi verildi. Hastalar ilaçlari nasil kullanacaklari konusunda bilgilendirildiler.Tedavinin baslangicinda ve 12. ayda DXA yöntemi (Hologic, Q DR 4500 W) lomber vertebra ve femur (femur boynu, trokanterik bölge ve ward üçgeni) kemik mineral yogunlugu ölçümleri yapildi. Her iki grupta yer alan hastalarda tedavi öncesi ve sonrasinda serum ALP, Ca, P düzeyleri ve 24 saatlik idrarda Ca düzeyleri standart yöntemlerle belirlendi.Hastalar iki aylik periodlarla kontrole çagrilarak yan etkiler açisindan degerlendirildi.Sonuçlar ortalama ± standart sapma seklinde verildi. Istatistiksel analizlerde grup içi degisimleri degerlendirmek için eslestirilmis t testi, gruplar arasi karsilastirmalar içinse bagimsiz gruplar t testi kullanildi ve p<0.05 istatistiksel olarak anlamli kabul edildi.


BULGULAR

Bu çalismaya postmenopozal osteoporozu olan 70 hasta dahil edildi. Birinci grupta 4, ikinci grupta ise 3 hasta gastrointestinal yan etki nedeniyle çalisma disi birakildi. Toplam 63 hasta çalisma protokolünü tamamladi.Çalisma gruplarini olusturan 63 hastanin demografik özellikleri Tablo 1’de verilmistir.Yas, menopoz süresi ve vücut kitle indeksi (VKI) degerleri açisindan gruplar arasinda anlamli bir fark saptanmamistir (p>0.05).Tedavi öncesinde gruplar arasinda serum Ca, P, ALP ve 24 saatlik idrar Ca düzeyleri açisindan anlamli bir fark saptanmadi (p>0.05). Tedavi sonrasinda elde edilen veriler degerlendirildiginde, serum ALP düzeyinin her iki grupta da istatistiksel olarak anlamli biçimde düstügü gözlendi (Grup 1, p0.05) (Tablo 2).Her iki hasta grubuna ait tedavi öncesi ve sonrasi lomber vertebra, femur boynu, trokanterik bölge ve ward üçgenine ait KMY ölçüm degerleri Tablo 3’de verilmistir. Lomber vertebra KMY degerleri açisindan ele alindiginda, hem Grup 1’de hem de Grup 2’de tedavi öncesine göre istatistiksel olarak ileri derecede anlamli bir artis bulundu. (p 0.05).Femur boynu KMY degerlendirildiginde, her iki grupta da (Grup 1, p0.05).Trokanterik bölge KMY degerlendirildiginde günlük 10 mg. alendronat kullanan Grup 2 hastalarinda istatistiksel olarak ileri derecede anlamli bir artis saptanirken (p0.05).Ward üçgeni KMY degerlerinde ise her iki grupta da istatistiksel olarak anlamli bir artis oldu (p0.05).En sik gözlemlenen yan etkiler karin agrisi, bulanti ve dispepsi idi. Gastrointestinal yan etki gözlenen hastalarin orani açisindan da (Grup 1, %23; Grup 2, %21) gruplar arasinda istatistiksel bir fark saptanmadi (p>0.05).


TARTISMA

Postmenopozal osteoporozlu kadinlarda yapilan önceki çalismalar günlük 10 mg alendronat dozunun vertebra ve vertebra disi kiriklari azaltmada yüksek düzeyde etkin oldugunu ve iyi tolere edildigini göstermistir (16-20). Yapilan çalismalarda alendronat tedavisi ile lomber vertebra KMY’da bir yillik tedaviden sonra %4-5 (16,17) ve iki yillik tedaviden sonra ise %6-7 (16,17,18,19,20,21) arasinda degisen artislar oldugu bildirilmistir. Günlük 10 mg alendronat ile yapilan baska bir çalismada ise 12 aylik izlem sonucunda KMY’da femur boynunda %2,4, trokanterde %3,6, total kalçada ise %3 oraninda artis saptanmistir. Kirik riskindeki azalma ise kalça kiriklarinda %47’ lere varmaktadir (17).Çalismamizin sonucunda, hem 10 mg günlük alendronat, hem de 70 mg haftalik alendronat tedavisinin 12 aylik sürenin sonunda vertebra ve kalça (femur boynu, trokanter ve ward üçgeni) KMY’da belirgin bir artisa yol açtigini saptadik. Tedavi etkinligi açisindan gruplar arasinda bir fark elde edememekle birlikte, 10 mg günlük alendronat grubunda saglanan düzelme daha belirgindi. Bu konuda yapilan genis kapsamli bir çalismada da benzer sonuçlar elde edilmis ve haftada tek doz 70 mg alendronat tedavisi ile günde tek doz 10 mg alendronat tedavisinin postmenopozal kadinlarda teröpotik açidan esdeger olduklari saptanmistir (22). Bu konuda yapilan baska bir arastirmada da haftada bir kez verilen dozlar arasindaki yedi günlük sürede antirezorptif etkide kayip olmadigi gösterilmistir (23). Bu veriler ayni kümülatif doz ile haftada tek doz uygulanan alendronatin, günde tek doz uygulanana benzer sekilde kemik rezorbsiyonunda sürekli süpresyon sagladigi hipotezini dogrulamaktadir (22). Uzun süreli tedavide kullanim kolayligi ve hastalarin tercihini degerlendirmek amaciyla yapilan baska bir çalismada ise 70 mg’lik haftalik alendronat dozunun, 10 mg’lik günlük doza göre kullanim kolayliginin oldugu ve hastalar tarafindan daha fazla tercih edildigi gösterilmistir (24).Çalismamizda duyarliligi ve özgüllügü zayif olmakla birlikte, serum total alkalen fosfataz düzeyi kullanildi. Bir yillik tedavi sonucunda her iki grupta da az da olsa istatistiksel olarak anlamli bir düsüs saptandi. Çalisma sonuçlarimiz diger çalismalarla benzerdi (25-27). Kemik yikiminin degerlendirilmesinde ise oldukça ucuz ve yararli bir yöntem olan 24 saatlik idrardaki kalsiyum atilimi kullanildi. Bir yillik tedavinin sonucunda 24 saatlik idrarda kalsiyum atiliminda herhangi bir degisiklik saptamadik. Primer osteoporozda bu degerlerin genellikle normal sinirlar içinde olmasi beklenir (28).Oral bifosfonatlarin günlük kullanimi bazi olgularda üst gastrointestinal sistemde(GIS) istenmeyen olaylara, özelikle regurjitasyona nadiren de özofageal irritasyona yol açmistir (29,30). Çalismamiz sonucunda alendronat haftalik 70 mg, günlük 10 mg tedavi dozlari arasinda GIS’de yan etki açisindan bir fark saptanmadi. Biz çalismamizda üst GIS yan etki insidansini %22 olarak saptadik. Yapilan çalismalarda bu oranin %21,3 ile %30 oraninda degistigi gösterilmis ve plaseboya benzer oldugu ileri sürülmüstür (6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32). Bu yas grubundaki kadin populasyonunda benzer GIS sikayetlerinin zaten oldukça yaygin oldugu göz ardi edilmemelidir.Alendronatin günlük 10 mg ve haftalik 70 mg kullanimi ile ilgili yapilan bir çalismada tedavinin birinci yilindan sonra GIS yan etki insidansinin haftalik 70 mg alendronat tedavisinde 10 mg günlük doza göre daha az oldugu gösterilmistir (22). Bu ise haftalik dozun yüksek miktarda ilaç verilmesine ragmen her gün yinelenen irritasyon etkisinin olmamasina baglanmistir.Özetle haftada tek doz 70 mg oral alendronat ve günde tek doz 10 mg alendronat tedavisinin bir yillik sonuçlari, bu doz rejimlerinin postmenopozal osteoporozlu kadinlarda terapötik açidan esdeger olduklarini dogrulamaktadir. Omurga ve kalça KMY’ da kayda deger benzerlikte artislar gözlenmis ve her iki tedavi de iyi tolere edilmistir. Biz haftada bir 70 mg alendronat tedavisinin, hastalara günlük doz rejimi ile teropötik açidan esdeger olan, uygulanmasi daha kolay bir tedavi saglayabilecegi ve tedavi uyumu ile uzun süre tedavide kalimi arttirma potansiyeli oldugu sonucuna vardik.


1. Melton LJ III. How many women have osteoporosis now? J Bone Miner Res . 1995;10:7-175.

2. Kanis JA. Melton LJ, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res . 1994;9:41-1137.

3. Ross PD, Dawis JW, Epstein RS, Wasnich RD. Pre-existing fractures and bone mass predict vertebral fracture incidence in women. Ann Intern Med . 1991;114:23-919.

4. Melton LJ III, Chrischilles EA, Cooper C, Lane AW, Riggs BL. Perspective. How many women have osteoporosis? J Bone Miner Res . 1992;7:10-1005.

5. Riggs BL. Melton LJ. The prevention and treatment of osteoporosis. N Engl J Med . 1992;327:7-620.

6. Chesnut CH, McClung MR, Ensrud KE, et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med . 1995;99:144-152.

7. McClung M, Clemmesen B, Daifotis A, et al. Alendronate prevents postmenopausal bone loss in women without osteoporosis. A double-blind, randomized controlled trial. Ann Intern Med . 1998;128:253-261.

8. Sankaran KS. Osteoporosis prevention and treatment. Drugs Aging . 1996;9:472-477.

9. Mosekilde L, Beck-Nielsen H, Sorenson OH, et al. Hormonal replacement therapy reduces forearm fracture incidence in recent postmenopausal women-results of the Danish osteoporosis prevention study. Maturitas . 2000;36:93-181.

10. Watts NB, Jenkis DK, Visor JM, et al. Comparison of bone and total alkaline phosphatase and bone mineral density in postmenopausal osteoporotic women treated with alendronate. Osteoporos Int . 2001;12:88-279.

11. Aki S,Gülbaba RG,Eskiyurt N. Postmenopozal osteoporoz tedavisinde alendronat tedavisinin kemik yogunlugu ve kemik belirteçleri üzerine olan etkisi. Osteoporoz Dünyasindan . 2002;8:27-33.

12. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Int Med . 1992;117:1-9.

13. Venturini F, Nichol MB, Sung JC, et al. Compliance with sulfonylureas in a health maintenance organization: A pharmacy record-based study. Ann Pharmacother . 1999;33:281-288.

14. Greenberg RN. Overview of patient compliance with medication dosing: A literature review. Clin Ther . 1994;6:592-599.

15. Bone HG, Adami S, Rizzoli R, et al. Weekly administration of alendronate: Rationale and plan for clinical assessment. Clin Ther . 2000;22:15-28.

16. Libermann UA, Weis SR,Broll J, Minne HW, et al. Effect of alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med . 1995;333:1437-1443.

17. Pols HAP, Felsenberg D, Hanley DA, et al. Multinational,placebo-controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: Results of the FOSIT study. Osteoporosis Int . 1999;9:461-468.

18. Black DM, Thompson DE, Bauer DC, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: The Fracture Intervention Trial. J Clin Endocrinol Metab . 2000;85:4118-4124.

19. Thompson D. Consistency of effect of alendronate on reduction in risk of hip fractures. J Am Geriatr Soc . 2000;48:0-0.

20. Karpf DB, Shapiro DR, Seeman E, et al. Prevention of nonvertebral fractures by alendronate : a meta-analysis. JAMA . 1997;277:64-1159.

21. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures. JAMA . 1998;280:2077-2082.

22. Greenspan SL, Bone G III, Schnitzer TJ, et al. Two year results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res . 2002;17:1988-1996.

23. Bone H, Schnitzer T, Reid I, et al. Once –weekly alendronate 70 mg:Sustained supression of bone resorption. Osteoporos Int . 2002;13:0-0.

24. James A, Simon EM, Lewiecki ME, et al. Patient preference for once-weekly alendronate 70 mg versus once-daily alendronate 10 mg: A multicenter, randomized, open-label, crossover study. Clin Ther . 2002;24:1871-1886.

25. Thamsborg G,Strom TL,Sykulski R, et al. Effect of different doses of nasal salmon calcitonin on bone mass. Calcif Tissue Int . 1991;48:302-307.

26. Kraenzlin ME,Seibel MJ,Trechsel U, et al. The effect of intranasal salmon calcitonin on postmenopausel bone turnover as assessed by biochemical markers: Evidence of maximal effect of continuous treatment. Calcif Tissue Int . 1996;58:216-220.

27. Overgaard K, Christiansen C. A new biochemical marker of bone resorption for follow-up on treatment with nasal salmon calcitonin. Calcif Tissue Int . 1996;59:12-16.

28. Christenson RH. Biochemical markers of bone metabolism: An overview. Clin Biochemistery . 1997;30:573-593.

29. DeGroen PC, Lubbe DF, Hirsch LJ, et al. Esophagitis associated with the use of alendronate. N Engl J Med . 1996;335:1016-1021.

30. Reginster J-Y, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized trial of the postmenopausal osteoporosis. Effects of risendronate on vertebral fractures in women with established osteoporosis. Osteoporosis Int . 2000;11:83-91.

31. Adami S, Passeri M, Ortolani S, et al. Effects of alendronate and intranasal salmon calcitonin on bone mass and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. Bone . 1995;17:90-383.

32. Black DM, Cumming SR, Karpf DB, et al. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet . 1996;348:0-1535.