ÖZET
Anti-tümör nekroz faktör-alfa (anti-TNF-α) ilaçlar ile tedavi, Crohn hastalığı, ankilozan spondilit ve psoriasis dahil olmak üzere, ortak patogeneze sahip olan birçok kronik enflamatuvar hastalıkta önemli iyileşme sağlar. Ancak bu tedaviler esnasında, paradoksal olarak, psoriasis gibi kütanöz yan etkiler görülebilmektedir. Patofizyolojisi halen tam olarak anlaşılamamasına rağmen, TNF-α blokajının yatkın kişilerde lokal olarak aşırı interferon-α üretimini tetiklediği ve psoriatik lezyonlara neden olduğu düşünülmektedir. Bu olguda ankilozan spondilit ve Crohn hastalığı nedeniyle, önce adalimumab sonrasında infliksimab kullanan ve bu ilaçlara bağlı psoriasiform lezyonları gelişen, 50 yaşında kadın hastamızı sunduk. Anti-TNF-α tedavisi kesilen ve ustekinumab başlanan hastada, tedaviye dramatik bir yanıt alınmıştır. Psoriasiform döküntüler düzelmiş, ankilozan spondilit ve Crohn hastalığına ait hastalık aktivitesi baskılanmıştır. Ustekinumab, anti-TNF-α ilaçlara bağlı psoriasiform döküntüler gelişen, ankilozan spondilit ve Crohn hastalarının yönetiminde iyi bir seçenek olabilir.
Giriş
Psoriasis, multipl komorbiditeleri olan multisistem, kronik enflamatuvar bir hastalıktır. Psoriasisin; obezite, metabolik sendrom, hipertansiyon, diyabet, ateroskleroz, seronegatif spondiloartrit ve enflamatuvar barsak hastalığı gibi ortak patogenetik mekanizmayı paylaşan birçok hastalık ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Psoriasis ve pek çok enflamatuvar romatizmal hastalığın tedavisinde anti-tümör nekroz faktör-alfa (anti-TNF-α) ilaçlar uzun süreden beri kullanılmaktadır. Ancak bu ilaçların, bazen beklenmedik şekilde psoriasiform döküntülere yol açtığı görülmektedir. Son zamanlarda anti-TNF-α tedavisi ile indüklenen psoriasis olgularında, önemli sayıda olgu bildirilmiştir (1-3). Bununla birlikte, paradoksal görülen bu yan etkinin, patojenik mekanizması henüz tam olarak anlaşılamamıştır.
Bir biyolojik tedavi olan ustekinumab, IL-12 ve IL-23 sitokinlerin ortak p40 alt birimlerini etkileyen bir Ig G1 rekombinant monoklonal antikorudur. Orta-şiddetli plak tip psoriasis tedavisinde etkili ve güvenli olduğu kanıtlanmıştır (4). Ayrıca ankilozan spondilit (AS) ve enflamatuvar barsak hastalığında da kullanımı söz konusudur (5,6).
Bu olguda; AS ve Crohn hastalığı (CH) ile takip edilen hastamızda, anti TNF-α tedavisi sonrası gelişen psoriasis ve ustekinumab tedavisine verdiği dramatik yanıt sunulmuştur. Ustekinumab tedavisi ile hem psoriasis, hem de AS ve CH kontrol altına alınmıştır.
Olgu Sunumu
Elli yaşında, CH ve AS tanıları ile takip edilen kadın hasta polikliniğimize kol ve bacakta döküntüler ile başvurdu. Özgeçmişinde, diabetes mellitus, hipertansiyon ve tiroid nodülleri mevcuttu. Sigara ve alkol kullanımı yoktu. Soygeçmişinde, annesinde psoriasis ve çocuğunda CH olduğu öğrenildi. Daha önce, CH ve AS tedavisi için non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar, sulfasalazin, prednizolon, metotreksat ve azatiopirin kullandığı öğrenildi. Ancak her iki hastalık için de etkisizlik nedeni ile adalimumab tedavisine geçilmişti. Bu tedavi sonrasında, kol ve bacak ekstansör bölgelerinde psoriatik lezyonlar gelişmişti. Muayenesinde, saçlı deri, gövde, alt ve üst ekstremitede yaygın psoriatik plaklar gözlendi. Psoriasis alan şiddet indeksi (PASI) skoru 17,5 olarak bulundu. Laboratuvar değerleri, hafif hiperglisemi (açlık kan şekeri 132 mg/dL) haricinde normaldi. Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite indeksi (BASDAI): 7,2’ydi. Bunun üzerine infliksimab tedavisine geçildi. Ancak tedavinin 3. ayında ne psoriasis lezyonlarında (PASI skorları) ne eklem şikayetlerinde, (BASDAI skorları) ne de gastrointestinal sistem şikayetlerinde (karın ağrısı, ishal) iyileşme olmadı (Şekil 1). Tedavi devam ederken mevcut 3 hastalığında da kötüleşme olması üzerine, hasta gastroenteroloji ve dermatoloji ile konsülte edildi. Ustekinumab tedavisi başlanması uygun görüldü. Hastanın kilosuna uygun olarak 12 haftada bir 90 mg ustekinumab verildi (0,4 ve 12. haftalarda indüksiyon tedavisi yapıldı). Tedavinin 3. ayında PASI ve BASDAI skorlarının gerilediği, periferik artrit ve kanlı ishal şikayetlerinin de kaybolduğu görüldü (Şekil 2). Birinci yılın sonunda psoriasis lezyonları tamamen iyileşti (PASI=0) ve BASDAI skoru 2’nin altına indi.
Hasta onamı alınmıştır.
Tartışma
Anti TNF-α ilaçlar, spondilartropatilerin tedavisinde sık tercih edilen, etkinliği kanıtlanmış ilaçlardır. Bu tedaviler esnasında, literatürde iyi tanımlanmış yan etkilerin yanı sıra; bazı paradoksal yan etkiler de görülebilir. Psoriasis bu paradoksal yan etkilerin en bilinenidir. Psoriasis dışı endikasyonlarla anti TNF-α kullanan hastalarda, yeni oluşan psoriatik lezyonlar şeklinde görülebileceği gibi; psoriasis tanılı hastalarda lezyonlarda alevlenme şeklinde de ortaya çıkabilir (7,8). Bu durumun patofizyolojisi henüz net olarak açıklanamamakla birlikte, bazı hipotezler öne sürülmektedir. En sık kabul gören hipotez interferon (IFN)-a ile ilgilidir. IFN-a psoriasis indüksiyonunun erken evresi için önemli bir sitokindir. Dermal plazmositoid dendritik hücreler (DPDC), IFN- a üretiminde görev alır. TNF-α, DPDC etkileyerek, IFN-a üretimini inhibe edebilir. TNF-α blokajı ile, predispoze kişilerde lokal olarak aşırı IFN-a üretimi oluşur. Bu durumun IL15/bazı kemokin reseptörlerinde (CXCR3) artış yoluyla, T hücrelerini aktive ettiği ve sonuçta deriye migrasyonuna neden olarak psoriatik lezyonları oluşturduğu düşünülmektedir (9,10).
Bazı yazarlar; genetik faktörlerin psoriasis gelişiminde önemli bir rol oynadığını öne sürmektedir. Genetik polimorfizmlerin, paradoksal psoriatik lezyonları oluşturduğu düşünülmektedir (11,12). Sherlock ve ark. (13) derlediği bir retrospektif çalışmada; infliksimab tedavisi sonrası psoriasis ve psoriasiform deri lezyonları gelişen hastalarda, IL23R’deki polimorfizmler ile CH arasında bir ilişki bulunmuştur.
Psoriasiform reaksiyonlar, kadınlarda ve kişisel/ailesel psoriasis öyküsü olmayan hastalarda daha sık görülmektedir (14). Olguların çoğunda, döküntülerin, anti TNF-α tedavinin 3. ve 4. enjeksiyonlarında geliştiği gözlenir. Ancak ilacın ilk uygulanmasından günler sonra ya da 7 yıl sonrasında görülen olgular da bildirilmiştir (15,16). Bilinen olguların yaklaşık yarısı infliksimab ile ilişkilidir (14-16). Harrison ve ark. (10), psoriasiform lezyonları en çok indükleyen anti-TNF-α ilacın, adalimumab olduğunu bildirmektedirler. Bizim hastamızda olduğu gibi, farklı anti-TNF-α ilaçlara karşı, aynı yan etkiye sahip olan hastalar da mevcuttur (16).
Psoriasis tedavisi sırasında gelişen yeni psoriasiform döküntüler, önceki lezyonlardan farklı lokalizasyonlarda (en sık palmoplantar lokalizasyonda) ve farklı morfolojide görülmektedir (en sık püstüler tip) (9,17). Bu veriler, anti-TNF-α ile tedavi sonrası gelişmiş psoriasiform lezyonların önceden var olan psoriasisin kötüleşmesi olmadığı aksine de novo psoriasis olduğunu desteklemektedir (17,18). Bizim hastamızda da ilk olarak adalimumab kullanımı ile gelişen, sonrasında infliksimab kullanımıyla devam eden ve artış gösteren psoriasiform lezyonlar vardı. Kişisel/ailesel psoriasis öyküsü yoktu. Literatürden farklı olarak; yeni gelişen psoriasis lezyonları plak tip psoriasis formundaydı ve lokalizasyonu plak tip psoriasisde görülen tipik lokalizasyonla uyumluydu.
Paradoks olarak tetiklenen psoriasis olgularının yönetiminde, olağan psoriasis olgularından farklı bir öneri bulunmamaktadır. Vücut yüzeyinin %5’inden azını içeren psoriasiform lezyonları olan hastalarda topikal tedavilerin (glukokortikoidler, kalsinörin inhibitörleri ve antibiyotikler) kullanılması ve anti-TNF-α ile tedaviye devam edilmesi önerilmektedir. Ancak vücut yüzey alanının %5’inden fazlasını içeren lezyonları olan şiddetli tutulum gösteren hastalarda, anti-TNF-α kullanımına ara verilmeli, sistemik tedaviler (fototerapi, asitretin, glukokortikoidler ve antibiyotikler) kullanılmalı, veya hastanın durumuna bağlı olarak başka bir biyolojik ajana geçilmesi düşünülmelidir (12,17). Bizim olgumuzda psoriasis lezyonlarının artış göstermesine ek olarak, mevcut diğer iki hastalığının da kötüleşmesi nedeniyle anti-TNF-α tedavisi kesilerek farklı bir biyolojik ajan olan ustekinumab tedavisi başlandı. Bu tedavi ile hem psoriasis hem de AS ve CH kontrol altına alınabildi. Hastanın CH için kullandığı mesalazin ve azotiopürin kesildi.
Literatürde, anti-TNF-α intoleransı olan ve psoriasiform döküntüleri gelişen hastaların yönetiminde, ustekinumab iyi bir seçenek gibi görünmektedir. Gözlemimize göre; ustekinumab, anti-TNF-α ajanların tetiklediği psoriasis, CH ve AS bulunan hastamızda iyi bir tedavi seçeneği olmuştur. Bu anlamda her üç hastalığında etkin tedavi edildiği ilk olgudır. Bizim olumlu sonuçlarımıza rağmen, nadiren ustekinumab tedavisi ile de psoriasiform yan etkiler bildirilmiştir (19,20).
Psoriasis, AS ve CH gibi birçok kronik enflamatuvar hastalıkla ortak bir patogeneze sahiptir. Bu hastalıkların tedavisinde kullanılan anti-TNF-α tedaviler, paradoksal olarak psoriasis oluşumuna neden olabilirler. Böyle bir durumda, hastanın durumuna bağlı olarak, ilacın kullanımına ara vermek, başka bir biyolojik ajan ile tedaviye geçmek ya da psoriasis için ek bir hastalık modifiye edici ajan eklemek gibi tedaviler düşünülebilir. Bu anlamda ustekinumab etkin bir tedavi seçeneği olabilir. Ancak; paradoksal olarak gelişen psoriasisin, klinik özelliklerinin ve patofizyolojisinin daha iyi anlaşılabilmesi ve uygun bir şekilde tedavi edilebilmesi için benzer olgularla daha ileri çalışmalar yapılması gereklidir.
