ÖZET

Amaç:

Denosumab, nükleer faktör kappa-beta ligandının reseptör aktivatörüne karşı geliştirilmiş humanize bir monoklonal antikordur. Çalışmanın amacı, yeni nesil bir ilaç olan denosumabın postmenopozal osteoporoz (OP) tedavisinde etkinliğini değerlendirmektir.

Gereç ve Yöntem:

Çalışmaya Temmuz ve Eylül 2020 arasında toplam 15 postmenopozal OP hasta dosyası dahil edildi. Denosumabın kemik mineral yoğunluğu (KMY) değerleri üzerindeki etkisi tedavi öncesi ve 12. ay kontrolünde total lomber omurga, total kalça ve femur boyun T-skorları ve g/cm2 değerleri üzerinden değerlendirildi.

Bulgular:

Bir yıllık tedaviden sonra, toplam lomber omurga, femur boynu ve toplam kalça T-skorları önemli ölçüde azaldığı ve toplam lomber omurga ve toplam kalça KMY’lerinin anlamlı olarak arttığı görüldü (p=0,006, p=0,041, p=0,016, p=0,002, p=0,001, sırasıyla). Bir yıllık tedaviden sonra femur boynundaki KMY’de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme saptanmadı (p=0,053). Bir yılın sonunda toplam lomber omurga kemik yoğunluğunda %17, kalça toplam kemik yoğunluğunda %26 ve femur boynu kemik yoğunluğunda %12 artış tespit edildi.

Sonuç:

OP, dünyada yaygın görülen bir kas iskelet sistemi problemi olup, daha fazla hastanın katılımının sağlandığı, uzun takip süreli, randomize karşılaştırmalı çalışmalar literatüre katkı sağlayacaktır.

Giriş

Osteoporoz (OP), kemik yapım ve yıkım arasındaki dengenin bozulması sonucu kemik mikromimarisinin bozulması ve bunun sonucunda kırılganlığında artış ile karakterize ilerleyici sistemik iskelet hastalığıdır (1). Çoğunlukla postmenopozal dönemde östrojen eksikliği sebebiyle görülmektedir. Tüm dünyada yaşlanan nüfusun artması ve beraberinde OP’ye bağlı gelişebilecek kırık riskleri nedeniyle önemli bir sağlık sorunu halini almıştır (2). Denosumab OP tedavisinde kullanılmak üzere onaylanmış ilk monoklonal antikordur. Nükleer faktör- kappa-beta ligandının (RANKL) reseptör aktivatörüne bağlanır ve bunu inhibe ederek anti-rezorbtif etki gösterir.

Öncü hücrelerin osteoklasta farklılaşmasını önleyerek ve osteoklastların yaşam sürelerini kısaltarak kırık riskini azaltır (3). Türkiye’de denosumab, osteoporotik kırık öyküsü olan, diğer OP ilaçlarını tolere edemeyen veya ilaçlara yeterli yanıt alınamayan hastalarda kullanılan ilk biyolojik ajandır (4). 2010 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı almıştır (5). Yapılan çalışmalarda kemik mineral yoğunluğunu (KMY) artırdığı, kırık riskini azalttığı gösterilmiştir (6). Türkiye’de postmenopozal OP tedavisi için yakın zamanda FDA onayı alıp kullanıma giren bu ilacının etkinliği ile ilgili sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır (6-9). Türkiye’den yapılan çalışmalar az sayıda olup bu çalışmalar da dev hücreli kemik tümörü tedavisi kullanımı ile ilgilidir (10,11). Çalışmamızın amacı postmenopozal OP tedavisinde yeni nesil bir ilaç olan denosumabın etkinliğini değerlendirmektir.

Gereç ve Yöntem

Çalışmamızda Temmuz-Eylül 2020 tarihleri arasında hastanemiz OP polikliniğinde takipli postmenopozal OP tanılı 6 ayda bir 60 mg subkütan denosumab tedavisi yeni başlanan 49 hastanın retrospektif olarak dosyaları incelenmiştir. Tüm verilerine ulaşılan 15 postmenopozal OP tanılı hasta çalışmaya dahil edilmiştir.

Çalışma öncesi Sağlıklı Bilimleri Üniversitesi, Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu tarafından onay alınmıştır (karar no: 92/12, karar tarihi: 20.07.2020). Çalışma Helsinki Bildirgesi’nin ilkelerine uygun olarak yürütülmüştür.

Çalışmaya dahil edilme kriterleri, postmenopozal OP tanısıyla 6 ayda bir subkütan denosumab tedavisi alıyor ya da almış olması, hastanın başlangıç ve 1. yıl kontrol kemik dansitometri değerlerinin varlığıdır. Dışlama kriterleri; eksik veri varlığı ve kemik dansitometrelerinin hastanemiz dışı bir merkezde çekilmiş olmasıdır.

Hastaların yaşı (yıl), boyu (cm), kilosu (kg), meslekleri, eğitim düzeyleri, gebelik sayısı, menarş ve menopoz yaşı, giyim tarzı, günlük kalsiyum tüketimi, çay, kahve ve sigara kullanımı, kırık öyküsü, annede kırık öyküsü, enflamatuvar romatizmal hastalıklar, böbrek yetmezliği gibi durumların varlığı ve OP’ye neden olabilecek glukortikoid, aramatoz inhibitörleri, proton pompa inhibitörleri gibi ilaç kullanımı hastaların dosyalarından kaydedilmiştir.

Vücut kitle indeksi (VKİ) [kilo/(boy)²] kg/m² cinsinden hesaplandı. VKİ 18,5 altında ise zayıf, 18,5-24,9 arasında ise normal, 25-29,9 arasında ise kilolu ve 30’un üzerinde ise obez olarak kaydedildi. Eğitim düzeyleri okuma yazma durumları ve eğitim süreleri üzerinden beş gruba ayrıldı. Fiziksel aktivite düzeyinin değerlendirilmesinde haftanın en az 3 günü en az 30 dakika düzenli egzersiz yapanlar yeterli fiziksel aktivite grubuna dahil edildiler (12).

İlaç etkinliği KMY T-skoru ve gr/cm² üzerinden değerlendirildi. Bu yöntemler içerisinde en sık kullanılan dual enerji X-ışını absorbsiyometridir (DEXA) ve altın standart olarak kabul edilmektedir (5). Hastanemizde Hologic Marka DEXA cihazı kullanılmaktadır. Çalışma prensibi ışınların kemik tarafından absorbe edilmeyen ışın miktarının ölçülmesi prensibine dayanır (13). Çalışmamızda tedavi başlamadan önce ve tedavinin 12. ay kontrolünde T-skorları ve gr/cm² değerleri değerlendirmeye alındı.

Grip benzeri semptomlar, çene osteonekrozu, atipik fraktür, hipokalsemi ve egzema gibi denosumab tedavisinde görülebilecek yan etkiler hastaların dosyalarından not edildi (6).

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz SPSS 15.0 programı ile yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu Shapiro-Wilk testi ile incelendi. Tanımlayıcı analizler normal dağılmayan değişkenler için ortanca ve minimum-maksimum, normal dağılan değişkenler için ortalama ve standart sapma, ordinal değişkenler frekans tabloları kullanılarak verildi. Kemik mineral dansitometri sonuçlarının 1. yılda tedavi öncesine göre değişimi Wilcoxon rank testi kullanılarak değerlendirildi.

Bulgular

Toplamda 49 hastadan tedavi öncesi ve 1. yılındaki tüm KMY verilerine ulaşılan 15 postmenopozal OP tanılı hasta çalışmaya dahil edildi. Otuz dört hastada eksik veri olduğu için değerlendirme dışı bırakıldı. On hasta (%66,7) 65 yaş altında, 2 hasta (%13,3) 65-75 yaş arası ve 3 hasta (%20) 75 yaş üzerindeydi. VKİ ortalaması 24’tü. İki hastada (%13,3) hipertansiyon, 1 hastada (%6,7) multipl skleroz, 2 (%13,3) hastada meme kanseri öyküsü vardı. İki hastanın (%13,3) tiroid operasyon, 2 hastanın (%13,3) mastektomi + histeroktomi, 1 hastanın (%6,7) histeroktomi + tiroid operasyonu ve 1 hastanın (%6,7) kalça protezi operasyonu öyküsü mevcuttu. Bir hasta (%6,7) levotiron, 2 hasta (%13,3) proton pompa inhibitörü, 1 hasta (%6,7) tamoksifen kullanmaktaydı. Tüm hastalar kalsiyum ve D vitamini takviyesi almaktaydı. Altı hastada (%40) kırık öyküsü mevcuttu. Bu hastaların kırık bölgeleri ayak bileği, femur, humerus, kalça, lomber omurga ve ayak parmaklarıydı. Denosumab tedavisi öncesinde 8 hasta (%53,3) oral bifosfonat, 2 hasta (13,3) intravenöz bifosfonat, 4 hasta (%26,7) oral ve intarvenöz bifosfonat ve 1 hasta (%6,7) oral bifosfonat, intravenöz bifosfonat, stronsiyum ranelat, teriparatid tedavisi almıştı. Hastaların demografik özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir.

On iki hasta (%80) doğal yolla menopoza girerken; 3 hasta (%20) cerrahi sonrasında menopoza girmişti. Altı hasta (%30) fiziksel olarak aktif kabul edildi. Dört hastanın (%26,7) kifozu vardı. Hastaların OP risk faktörleri ve laboratuvar değerleri Tablo 2 ve 3’te gösterilmiştir.

Tablo 4’te hastaların denosumab tedavisi öncesinde ve tedavinin 1. yılındaki KMY değerlerinin sonuçlarındaki değişim gösterilmiştir. Bu sonuçlara göre 1. yılın sonunda hastaların lomber, femur boyun ve femur total T-skorlarında; lomber ve femur total KMY’lerinde istatistiksel olarak anlamlı değişiklik tespit edildi (p=0,006, p=0,041, p=0,016, p=0,002, p=0,001, sırasıyla). Femur boyun KMY’de bir yıllık tedavi sonrasındaki değişim istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0,053).

Bir yıllık sürede lomber kemik yoğunluğunda %17, femur total kemik yoğunluğunda %26 ve femur boyun kemik yoğunluğunda %12’lik bir artış saptandı (Şekil 1).

Denosumabın bir yıllık tedavisi ile kırığı olan ve olmayan hastalar karşılaştırıldığında lomber T-skoru, femur boynu T-skoru, femur total T-skoru, lomber, femur boynu ve femur total KMY’lerindeki değişimler arasında istatistiksel olarak anlamlı değişim saptanmadı (p=0,596, p=0,288, p=0,556, p=0,124, p=0,443, p=0,345, sırasıyla).

Hastalar yan etki nedeniyle hastaneye gitmek durumunda kaldıysa ya da hastaneye yatırıldıysa ciddi yan etki olarak değerlendirildi. Tedavi sırasında sadece bir hastamızda uygulama sonrası grip benzeri bulgular görüldü. Hiçbir hastamızda çene osteonekrozu, yeni kırık, hipokalsemi, egzema gibi yan etki görülmedi.

Tartışma

Dünya genelinde sağlık harcamalarının önemli bir bölümünü osteoporotik kırıklar oluşturmaktadır. OP çoğunlukla kadınlarda görülür. Bu kırıklar ciddi dizabiliteye neden olabilir, hatta bazen ölüm ile sonuçlanabilir (14). Kalça kırığı sonrası hastaların yaklaşık yarısında devamlı bakım ihtiyacı gelişirken, çok yüksek oranlarda da hastalar kırık öncesi fonksiyonel durumlarına dönememektedir (15). OP sonrası kırık ve takibinde gelişen dizabiliteler beraberinde yaşam kalitesinde ciddi bozukluklara yol açmaktadır (16). Kırık oluşumunu önleme OP tedavisindeki asıl hedeftir. Yaşam süresinin giderek uzaması da göz önüne alındığında OP ciddi bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaktadır. OP’nin farmakolojik tedavisinde kemik yıkımını azaltan ve kemik yapımını artıran ilaçlar kullanılır. Çalışmamızda osteoklast formasyonu için önemli bir medyatör olan RANKL inhibitörü olan denosumabın etkinliğinin retrospektif olarak değerlendirmesi amaçlanmıştır.

Çalışmamızda denosumab kullanan hastalarda bir yıllık tedavinin sonunda lomber, femur boyun ve femur total T-skorlarında azalma; lomber, femur total ve femur boyun KMY’lerinde %17, %26 ve %12’lik artış bulunmuştur. On yıllık Freedom çalışmasında bu oranlar lomber bölgede %21,7, total kalçada %9,2, femur boyunda %9 olarak saptanmıştır (17).

Üç yıllık, plasebo kontrollü, OP çalışmasında, denosumab tedavisinin kemik yıkım belirteçlerini azalttığı, KMY değerlerini artırdığı, kalça, omurga ve omurga dışı kırık riskini azalttığı gösterilmiştir (6). Bu tedavinin devamı olarak başlatılan ilacın etkinliği ve güvenirliliğinin değerlendirildiği 10 yıllık plasebo kontrollü faz 3 çalışmada ilacın düşük yan etki oranı ve plato çizmeden kemik yoğunluğunun artışına dikkat çekilmiştir (17). Bifosfonatların 3-4 yıllık kullanım sonrası KMY değerlerinde plato çizdiği bazı çalışmalarda gösterilmiştir (18-20). Bizim çalışmamızdaki faydalanma oranların genel olarak yüksek olmasının hasta sayısının az olmasından kaynaklandığını düşünüyoruz.

OP’ye bağlı kırıklar kemik yapımında azalma ve yıkımındaki artış sonrası kemik mikromimarisinin bozulması sonrası oluşmaktadır (21). Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda OP ile ilişkili en sık görülen kırıklar kalça, vertebra ve distal radiusta meydana gelmektedir (13). Bizim çalışmamızda bir hastamızda omurgada diğerlerinde omurga dışı toplamda altı hastamızda denosumab kullanımı öncesi kırık öyküsü mevcuttu. Denosumab tedavi sırasında hiçbir hastamızda yeni bir kırık oluşmadı.

OP tedavisinde oral bifosfonatlar sıklıkla kullanılan tedavileridir. Fakat ilaçların doz rejimleri, ilaca bağlı yan etkiler uyumu azaltabilmektedir (22). İlaca uyumun azlığı da ilacın etkinliğinde azalmaya sebep olmaktadır. Uzun aralıklarla ilaç kullanımının ilaç uyumunu artırdığı bildirilmiştir (23). Bizim çalışmamızda hastaların denosumab tedavi öncesinde en az bir osteoporotik ilaç kullanım öyküsü vardı. Denosumab tedavisi alan hastalarımızın ilaç uyumu yüksekti.

Hastalarımızın çoğunluğunda daha önce kullanılan ilaçlara yeterli yanıt alınamaması mevcuttu. Literatürlerde belirtildiği üzere denosumab tedavisi özellikle kırık riski yüksek olan, diğer OP ilaçlarından fayda görmeyen ya da tolere edemeyen ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tercih edilmektedir (1). Denosumab genel olarak iyi tolere edilen bir ilaç olarak yayınlarda bildirilmektedir (24,25). Altı ayda bir subkütan yolla uygulamayı gerektirir. Hastalar mutlaka yeterli kalsiyum ve D vitamini takviyesi almalıdırlar. Yarı ömrü ortalama 26 gün olan denosumab retiküloendotelyal sistemden elimine edilmektedir (26). Böbrek fonksiyon bozukluğunda tercih edilen bir ilaçtır. Özellikle ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu ya da diyaliz hastaları hipokalsemi açısından yakın takip edilmelidir (27). Bizim hastalarımızın hiçbirinde böbrek fonksiyon bozukluğu bulunmamaktaydı, takiplerinde herhangi bir kalsiyum düşüklüğü görülmedi.

Saag ve ark.’nın (28) yaptığı bir çalışmada risedronat ve denosumab karşılaştırılmış, steroide bağlı OP hastalarında denosumabın 12. ayda lomber bölgede risedronata karşı herhangi bir üstünlüğü görülmemiş, yan etki yönünden benzer sonuçlar görülmüştür. Denosumabı güvenli ve etkin bir tedavi yöntemi olarak bildirmişlerdir. Çalışmanın 24 aylık sonuçları incelendiğinde denosumab tedavisinin risedronata üstünlüğü gösterilmiş. Yan etki yönünden benzer sonuçlar görülmüş. Streoide bağlı OP’de uzun süreli tedavi gerekliliğinde denosumab bir tedavi seçeneği olarak belirtilmiştir (23).

2020 yılında Ulusal Osteoporoz Kılavuz Grubu yüksek kırık riski olanlara, oral ilaçları tolere edemeyenlere veya kontrendikasyon olması durumunda intravenöz zoledronik asit ya da subkütan denosumab tedavisini önermiştir (4).

Bifosfonat tedavilerinin 3-4 yıl sonra tedavi yanıtında plato çizebilmesi, kırık önlemede etkili bir ajan olan teripatit tedavisinin günlük kullanım zorluğu ve iki yıldan sonra kullanılamaması uzun süreli tedavi ihtiyacı olan kırık riski yüksek hastalarda ve böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda denosumab tedavisi iyi bir seçenek gibi görünse de hasta sayımızın az olması, veri eksikliği nedeniyle değerlendirme dışı bırakılan hasta sayısının fazla olması, izlem süresinin kısa olması, plasebo ya da farklı bir OP’ye yönelik bir ilaç ile karşılaştırma yapılmaması ve kemik yapım yıkım belirteçleri ile ilgili verimizin olmayışı çalışmamızın kısıtlılıklarıdır.

Sonuç

Denosumabın kırık riskini azaltmadaki etkinliği, tolere edilebilirliği, güvenliği ve tedavinin kesilmesine verilen yanıtlar hakkında uzun süreli, daha fazla hastayı içeren, randomize karşılaştırmalı çalışmalar literatüre katkı sağlayacaktır.